Subestudo de Farmacocinética (PK) da Rifabutina EARNEST
Toxicidade e farmacocinética de diferentes doses de rifabutina em adultos e adolescentes infectados pelo HIV tomando lopinavir/ritonavir como terapia antirretroviral (ART) de segunda linha (Subestudo EARNEST Rifabutin PK)
- Antecedentes e objetivos do estudo?
Alguns dos medicamentos usados para tratar o HIV (anti-retrovirais ou ARVs) podem afetar os níveis sanguíneos de outros medicamentos usados para tratar a tuberculose - o que é chamado de "interação medicamentosa". A principal droga utilizada na terapia de segunda linha, Aluvia (lopinavir/ritonavir), é uma das drogas que apresenta esse efeito. É por isso que as pessoas em ARVs de segunda linha geralmente não podem usar um dos principais medicamentos para TB, "rifampicina", e, em vez disso, será prescrito um medicamento ligeiramente diferente chamado "rifabutina", que é menos afetado por essas interações medicamentosas. Embora os níveis sanguíneos de rifabutina não sejam tão afetados por Aluvia quanto os níveis sanguíneos de rifampicina, os níveis de rifabutina no sangue ainda aumentam muito ao tomar Aluvia ao mesmo tempo. Isso pode levar a níveis mais altos de efeitos colaterais porque há mais medicamento no corpo. Assim, no passado, os médicos sugeriram que, em vez de tomar rifabutina todos os dias com Aluvia, ela deveria ser tomada apenas três vezes por semana, às segundas, quartas e sextas-feiras. No entanto, nos últimos 2 anos, novos estudos sugeriram que este regime de três vezes por semana pode não ser suficiente e que pode não curar completamente a TB. Portanto, o objetivo deste estudo é descobrir se tomar rifabutina todos os dias com Aluvia realmente leva a mais efeitos colaterais e se tomar rifabutina três vezes por semana com Aluvia realmente leva a níveis muito mais baixos de rifabutina no sangue.
- Quem pode participar?
Este subestudo é especificamente para pessoas que já estão tomando medicamentos anti-TB no EARNEST, ou que precisam iniciar medicamentos anti-TB enquanto estão no estudo EARNEST.
- O que envolve o estudo?
Os participantes serão selecionados (por acaso, escolhidos por um computador) para um dos dois grupos de rifabutina a seguir:
Grupo 1: Rifabutina (150 mg) tomada três vezes por semana na segunda/quarta/sexta Grupo 2: Rifabutina (150 mg) tomada todos os dias Nestes dias, uma cápsula de rifabutina (150 mg) deve ser tomada pela manhã por via oral .
Os participantes serão solicitados a comparecer à clínica 2 e 12 semanas após entrarem no subestudo e, em seguida, a cada 6 semanas até o final do tratamento de TB e, em seguida, retornar ao cronograma habitual de acompanhamento do EARNEST. Este é aproximadamente o mesmo cronograma de visitas para pessoas com TB que geralmente são vistas com mais frequência do que aquelas sem TB, quer os pacientes participem ou não deste subestudo. A visita de 2 semanas é especificamente para que os investigadores possam garantir que os participantes estejam bem com a rifabutina e para verificar cuidadosamente se não há efeitos colaterais. Em todas essas visitas (incluindo o dia em que os participantes se inscreverem no subestudo), os investigadores coletarão 10 ml extras (duas colheres de chá) de sangue para fazer testes laboratoriais para efeitos colaterais da rifabutina e para medir os níveis de rifabutina e outros ARVs no sangue - estes são chamados de estudos "farmacocinéticos" ou "PK". No dia dessas visitas, os participantes não devem tomar a dose de rifabutina até depois dessa coleta de sangue, para que os investigadores possam medir a menor quantidade provável de droga em seu sangue. Em vez disso, os participantes devem trazer a dose de rifabutina para a clínica, para que possam tomá-la logo após a coleta de sangue. Na visita 12 semanas após o início da rifabutina, os participantes precisarão permanecer na clínica para uma segunda coleta de sangue de ~3 ml (meia colher de chá) cerca de 4 horas após a administração da dose de rifabutina imediatamente após a primeira coleta de sangue. Usamos esta segunda amostra para ver a rapidez com que a rifabutina entra no sangue. Nesta visita especial, os investigadores garantirão que os participantes sejam atendidos o mais cedo possível, para que não precisem ficar mais tempo do que o necessário para a segunda coleta de sangue, 4 horas depois. Depois que os participantes concluírem o tratamento para tuberculose, eles permanecerão no EARNEST até o final do estudo (144 semanas em terapia de segunda linha).
- Quais são os possíveis benefícios e riscos de participar?
Se os participantes forem alocados no Grupo 1 (150 mg de rifabutina três vezes por semana), existe o risco de que eles tenham níveis mais baixos de rifabutina no sangue e isso pode ser menos eficaz no tratamento da TB. No entanto, os participantes devem ter menos efeitos colaterais. Por outro lado, se os participantes forem alocados no Grupo 2 (150 mg de rifabutina diariamente), existe o risco de que eles tenham mais efeitos colaterais, mas os níveis de rifabutina no sangue devem ser mais do que altos o suficiente para ter uma boa chance de curando a tuberculose. A coleta de sangue pode causar algum desconforto e/ou hematomas em algumas pessoas. Atualmente, é impossível saber qual regime de rifabutina seria o melhor e os participantes podem descobrir nos próximos anos que podem ou não ter recebido o melhor tratamento.
De onde é executado o estudo?
9 locais EARNEST em Uganda, como segue: JCRC Kampala, IDI, San Raphael of St Francis Hospital (Nsambya), JCRC Mbarara, JCRC Mbale, JCRC Kabale, JCRC Kakira, JCRC Gulu
- Quando o estudo começa e quanto tempo se espera que ele dure?
Início 03/05/2012 término 31/01/2014
- Quem está financiando o estudo? Abade
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
- Resumo Antecedentes e objetivos
O medicamento antituberculose padrão, a rifampicina, tem grandes interações medicamentosas com a pedra angular da terapia de segunda linha em ambientes com recursos limitados, lopinavir/ritonavir (Aluvia comprimidos). A administração concomitante de rifampicina e lopinavir/ritonavir reduz os níveis de lopinavir/ritonavir a tal ponto que o controle do HIV fica comprometido e pode ocorrer resistência. Portanto, as diretrizes internacionais e nacionais recomendam que a rifampicina não seja usada com lopinavir/ritonavir e, em vez disso, recomenda-se que a rifabutina seja usada, se possível.
A recomendação atual de usar uma dose reduzida de 150 mg de rifabutina três vezes por semana quando administrada com inibidores de protease potencializados (bPI) é baseada em estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis que demonstram interações medicamentosas substanciais que levam ao aumento dos níveis de rifabutina em doses padrão. No entanto, também existe a preocupação de que, com a redução da dose, os níveis resultantes de rifabutina possam levar ao fracasso da terapia antituberculose ou à recaída da tuberculose. Além disso, existe uma preocupação geral de que toda a classe de rifamicinas tenha sido dosada de maneira subótima ao longo da história do tratamento antituberculose. Uma barreira ao uso de uma dose mais alta de rifabutina com inibidores de protease potencializados é o potencial para aumentos substanciais na toxicidade, em particular o risco de uveíte, que é um efeito colateral bem reconhecido da rifabutina em altas doses.
Este subestudo piloto randomizado de farmacocinética aberta irá, portanto, comparar 150 mg de rifabutina diariamente versus três vezes por semana, ambos em combinação com lopinavir/ritonavir tomado como parte da ART de segunda linha no estudo EARNEST de terapia antirretroviral de segunda linha, em termos de (i )toxicidade (ii) farmacocinética da rifabutina, lopinavir/ritonavir, participantes do raltegravir incluídos apenas no braço B do estudo EARNEST principal) e (iii) relações PK/PD (farmacocinética/farmacodinâmica).
- Projeto de teste
Um estudo piloto randomizado controlado paralelo, aberto, multicêntrico, de dois grupos, incorporado a um estudo controlado randomizado maior (EARNEST).
- Antecedentes Detalhados
A tuberculose é uma das infecções oportunistas mais comuns em pessoas infectadas pelo HIV em uso de terapia antirretroviral (ART). O uso concomitante de rifampicina e muitos medicamentos antirretrovirais é complicado por interações medicamentosas causadas pela potente indução de genes envolvidos no metabolismo e transporte de medicamentos pela rifampicina, o que pode resultar em concentrações subterapêuticas de medicamentos antirretrovirais. As interações medicamentosas entre a rifampicina e os inibidores da protease (bPIs) potencializados com ritonavir, a pedra angular da terapia de segunda linha seguindo a abordagem de saúde pública da OMS para ART, são mais marcantes do que com os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs) comumente usados em terapêutica de primeira linha e as concentrações terapêuticas de lopinavir só foram alcançadas com doses substancialmente aumentadas de lopinavir/ritonavir ou ritonavir ("super-reforço"). No entanto, isso levou a altas taxas de hepatotoxicidade em voluntários saudáveis e adultos infectados pelo HIV. A importância da "espinha dorsal" lopinavir/ritonavir é tamanha que os riscos de perda do controle do HIV e desenvolvimento de resistência com a administração concomitante de rifampicina são considerados muito grandes e, portanto, as diretrizes internacionais e nacionais recomendam que a rifampicina não deva ser usada com lopinavir/ritonavir , e recomendam que a rifabutina seja usada em vez disso, se possível. Essa estratégia alternativa de substituir a rifampicina pela rifabutina é seguida em ambientes ricos em recursos. Estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis demonstraram um aumento substancial nos níveis de rifabutina quando administrado na dose padrão de 300 mg diariamente junto com bPI, e assim as recomendações atuais de dosagem são 150 mg de rifabutina três vezes por semana quando administrado com bPI. No entanto, também existe a preocupação de que, com a dose reduzida, os níveis resultantes de rifabutina possam ser inadequados (por exemplo, 9/10 pacientes apresentaram valores baixos de concentração máxima de rifabutina abaixo da concentração inibitória mínima de TB em um estudo de Boulanger et al), e que isso, junto com a dosagem intermitente dos medicamentos antituberculose associados, pode levar ao fracasso da terapia antituberculose ou à recaída da tuberculose. Um estudo farmacocinético recente em 16 pacientes africanos confirmou que os níveis de rifabutina são baixos na dose padrão de tratamento quando coadministrada com lopinavir potencializado. Além disso, existe uma preocupação geral de que toda a classe de rifamicinas tenha sido administrada de forma subótima ao longo da história do tratamento antituberculose. Uma barreira para o uso de uma dose mais alta de rifabutina com inibidores de protease potencializados é o potencial para aumentos substanciais na toxicidade, em particular o risco de uveíte (inflamação da camada intermediária do olho), que é um efeito colateral bem reconhecido de altas doses de rifabutina . Uma segunda preocupação potencial é que uma dose mais alta de rifabutina também pode aumentar os níveis de lopinavir, embora em menor grau do que as interações na direção oposta. Os estudos sobre interações medicamentosas rifabutina-PI em voluntários saudáveis foram dificultados pela ocorrência de eventos adversos inaceitáveis em uma população saudável, enquanto no manejo clínico de pacientes com TB a necessidade de otimizar a eficácia terapêutica pode levar a um limite mais alto para descontinuar a terapia ou reduzir a dose.
O EARNEST é um estudo aberto, de grupos paralelos, randomizado e controlado em 1.277 adultos e adolescentes infectados pelo HIV que mudaram da terapia antirretroviral (ART) de primeira para segunda linha. O estudo está sendo realizado em quatorze centros e cinco países (Malawi, Uganda, Zimbábue, Quênia e Zâmbia). As inscrições começaram em abril de 2010 e terminaram em abril de 2011. Todos os participantes do EARNEST têm um regime de segunda linha baseado em um inibidor de protease potencializado (bPI), Aluvia, seguindo as diretrizes da OMS. A randomização é se este bPI é suportado pelo padrão de tratamento 2NRTIs (Grupo A), um medicamento da nova classe de inibidores da integrase, raltegravir (Grupo B) ou raltegravir por um período de indução de 12 semanas apenas, passando então para bPI monoterapia de manutenção (Braço C). Cada participante será acompanhado por 144 semanas e a duração total do estudo será de 4 anos (encerramento do estudo no final de 2013).
Este subestudo incluirá apenas pacientes que iniciaram ART de segunda linha contendo bPI dentro do EARNEST.
- Aqueles pacientes que desenvolvem TB durante o acompanhamento EARNEST. Todos os pacientes no EARNEST estão recebendo regimes baseados em lopinavir/ritonavir e, portanto, iniciarão o tratamento de TB contendo rifabutina de acordo com as diretrizes (a rifampicina é contra-indicada). Esses pacientes serão incluídos no subestudo o mais rápido possível após o início do tratamento de TB.
- Aqueles pacientes que já estão estabelecidos em tratamento de TB à base de rifabutina no momento da triagem do subestudo e que têm pelo menos 10 semanas restantes antes de completar seu curso de tratamento de TB.
Prevê-se que uma minoria substancial de participantes do EARNEST desenvolverá TB durante o acompanhamento do estudo ou já estará em terapia anti-TB de manutenção na entrada do subestudo. O fato de que os pacientes serão acompanhados a longo prazo como parte do EARNEST oferece uma oportunidade única para coletar dados de curto e longo prazo sobre a incidência de eventos adversos, bem como dados farmacocinéticos, no contexto do estudo EARNEST maior.
- Objetivos do subestudo
Dadas as preocupações sobre a potencial subexposição à rifabutina com a dose atualmente recomendada de 150 mg três vezes por semana com bPI, este subestudo farmacocinético piloto randomizado e aberto irá, portanto, comparar 150 mg de rifabutina diariamente versus três vezes por semana em combinação com lopinavir/ritonavir tomado como parte de ART de segunda linha no estudo EARNEST, em termos de:
(i) toxicidade (ii) farmacocinética de rifabutina, lopinavir/ritonavir, raltegravir (participantes inscritos apenas no braço B do estudo EARNEST principal) (iii) relações PK/PD (farmacocinética/farmacodinâmica).
- Hipótese de Subestudo
A dose de rifabutina actualmente recomendada para administração concomitante com lopinavir/ritonavir (150 mg 3 x semana) pode ser aumentada para 150 mg por dia sem aumentar significativamente a toxicidade e ao mesmo tempo proporcionar uma melhor exposição à rifabutina.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Fort Portal, Uganda
- Recrutamento
- JCRC Fort Portal
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Contato:
- Mary Kiconco
- Número de telefone: 256773291297
- E-mail: marykiconco@gmail.com
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Contato:
- Christine Matama
- Número de telefone: 256775461217
- E-mail: matamaabwooli@gmail.com
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Subinvestigador:
- Mary Kiconco, MBChB
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Investigador principal:
- Francis Kiweewa, MBChB
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Gulu, Uganda
- Recrutamento
- JCRC Gulu
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Investigador principal:
- Francis Kiweewa, MBChB
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Contato:
- George Abongomera, MBChB
- Número de telefone: 256471432407
- E-mail: gabongomera@jcrc.org.ug
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Contato:
- Joseph Omongin, Dip Nurs
- Número de telefone: 256702886034
- E-mail: omonginjoseph@yahoo.com
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Subinvestigador:
- George Abongomera, MBChB
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Kabale, Uganda
- Recrutamento
- JCRC Kabale
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Investigador principal:
- Francis Kiweewa, MBChB
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Contato:
- Hillary Alima, MBChB
- Número de telefone: 256772412910
- E-mail: hillarybyaruhanga@yahoo.com
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Contato:
- Agatha Nshabohurira, BSc
- Número de telefone: 256782670101
- E-mail: nshabohurira@yahoo.com
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Subinvestigador:
- Hillary Alima, MBChB
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Kakira, Uganda
- Recrutamento
- JCRC Kakira
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Investigador principal:
- Francis Kiweewa, MBChB
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Contato:
- Samuel Kiirya, MBChB
- Número de telefone: 256712489486
- E-mail: samuelkiirya@yahoo.co.uk
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Contato:
- Dickens Atwondeire
- Número de telefone: 256701684004
- E-mail: adickens2000@yahoo.co.uk
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Subinvestigador:
- Samuel Kiirya
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Kampala, Uganda
- Recrutamento
- Infectious Diseases Institute (IDI)
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Contato:
- Andrew Kambugu, MMed MBChB
- Número de telefone: 256414307290
- E-mail: akambugu@idi.co.uk
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Contato:
- Ruth Nalumenya, BSc
- Número de telefone: 256772661899
- E-mail: ruthnalug@yahoo.co.uk
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Investigador principal:
- Philippa Easterbrook, MD, MPH, FRCP
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Subinvestigador:
- Andrew Kambugu, MBChB
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Kampala, Uganda
- Recrutamento
- JCRC Kampala
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Contato:
- Francis Kiweewa, MBChB
- Número de telefone: 256 414 270283
- E-mail: fkiweewa@jcrc.org.uk
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Contato:
- Dinah Tumukunde, BSc
- Número de telefone: 256 414 270 283
- E-mail: dtumukunde@jcrc.org.ug
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Investigador principal:
- Cissy Kityo Mutuluuza, MSc BMChB
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Subinvestigador:
- Peter Mugyenyi, MBChB, FRCP
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Kampala, Uganda
- Recrutamento
- San Raphael of St Francis Hospital, Nsambya
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Contato:
- Raymond Mwebaze, MB ChB
- Número de telefone: 256772435383
- E-mail: mbayo2001@yahoo.com
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Contato:
- Ishmail Senoga, MB ChB
- Número de telefone: 256703818992
- E-mail: snoogie80@gmail.com
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Investigador principal:
- Pius Okong, MB ChB
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Subinvestigador:
- Raymond Mwebaze, MBChB
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Mbale, Uganda
- Recrutamento
- JCRC Mbale
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Investigador principal:
- Francis Kiweewa, MBChB
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Contato:
- Mary Abwola, MBChB
- Número de telefone: 256772583568
- E-mail: maryabwolacherire@yahoo.com
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Contato:
- Fred Senono
- Número de telefone: 256772688727
- E-mail: senonofred@yahoo.com
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Subinvestigador:
- Mary Abwola, MBChB
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Mbarara, Uganda
- Recrutamento
- JCRC Mbarara
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Investigador principal:
- Francis Kiweewa, MBChB
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Contato:
- Henry Mugerwa, MBChB
- Número de telefone: 256485433545
- E-mail: hmugwera@hotmail.com
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Contato:
- Abbas Lugemwa, MD
- Número de telefone: 256485433545
- E-mail: alugemwa@ugabytes.org
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Investigador principal:
- Henry Mugerwa, MBChB
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos/adolescentes infectados pelo HIV-1 (12 anos ou mais) recebendo inibidor de protease potencializado (quase exclusivamente lopinavir/ritonavir, Aluvia) contendo ART de segunda linha no estudo EARNEST
- Inscreveu-se ou desenvolveu TB durante o acompanhamento do estudo EARNEST
- Atualmente recebendo ou planejando iniciar tratamento anti-TB contendo rifabutina (ou seja, sem contra-indicações para rifabutina)
- Quem fornece consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- Os pacientes que já atingiram a semana 132 no estudo EARNEST no momento do diagnóstico de TB não serão inscritos, pois considerações práticas limitam o acompanhamento até 12 semanas após a conclusão da visita EARNEST da semana 144
- Os pacientes com menos de 10 semanas restantes de tratamento para TB não serão inscritos, pois não contribuirão para a avaliação farmacocinética principal na semana 12 (janela 10-14 semanas)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Rifabutina três vezes por semana
Rifabutina 150 mg comprimido três vezes por semana (segunda a quarta a sexta) em combinação com lopinavir/ritonavir diário tomado como parte da TARV de segunda linha durante o tratamento da TB (24 semanas)
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Outros nomes:
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Experimental: Rifabutina diariamente
Rifabutina 150mg comprimido por dia em combinação com lopinavir/ritonavir diário tomado como parte da TARV de segunda linha durante o tratamento da TB (24 semanas)
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eventos adversos de grau 3/4
Prazo: Mínimo de 24 semanas, máximo de 100 semanas
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A análise primária será a diferença nas proporções que já experimentaram um ou mais eventos adversos (EAs) de grau 3 ou 4 após a randomização do subestudo, com não inferioridade demonstrada se o limite superior do intervalo de confiança de 90% em torno da diferença de risco (Grupo 2 - Grupo 1) situa-se abaixo de +20%.
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Mínimo de 24 semanas, máximo de 100 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Rifabutina e seus parâmetros farmacocinéticos do metabólito 25-o-desacetil (a partir de um modelo farmacocinético populacional)
Prazo: 28 semanas
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Os modelos PK da população que estão sendo desenvolvidos na Universidade de Capetown para dosagem diária e três vezes por semana de rifabutina serão usados para estimar os parâmetros PK da rifabutina (curva de tempo-concentração (AUC), vale (Cmin) e depuração oral aparente (CL/F)), que serão comparados entre os grupos por meio de médias geométricas (teste t para os valores log-transformados).
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28 semanas
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Parâmetros farmacocinéticos de lopinavir/ritonavir (a partir de um modelo farmacocinético populacional)
Prazo: 28 semanas
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Os modelos PK da população que estão sendo desenvolvidos na Universidade de Capetown para dosagem diária e três vezes por semana de rifabutina serão usados para estimar os parâmetros PK de lopinavir e ritonavir (curva de tempo-concentração (AUC), vale (Cmin) e depuração oral aparente (CL/F) ), que serão comparados entre os grupos por meio de médias geométricas (ttest para os valores log-transformados).
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28 semanas
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Parâmetros farmacocinéticos do raltegravir (a partir de um modelo farmacocinético populacional)
Prazo: 28 semanas
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Modelos PK de população como acima.
Os parâmetros incluem curva de concentração de tempo (AUC), vale (Cmin) e depuração oral aparente (CL/F)
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28 semanas
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Resposta à terapia de tuberculose
Prazo: 24 semanas ou na recidiva/recorrência (até no máximo 100 semanas)
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Cultura positiva em 24 semanas ou recaída/recorrência subsequente
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24 semanas ou na recidiva/recorrência (até no máximo 100 semanas)
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Resistência à rifamicina
Prazo: 24 semanas ou na recidiva/recorrência (até no máximo 100 semanas)
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24 semanas ou na recidiva/recorrência (até no máximo 100 semanas)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Cissy Kityo Mutuluuza, MSc MBChB, Joint Clinical Research Centre (JCRC)
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ISRCTN13074752
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