T 細胞の STAT3: 炎症とがんの岐路に

プロトコルの概要

構成的な STAT3 活性は、皮膚 T 細胞リンパ腫を含む多くの悪性腫瘍に関係しています。 また、CD4 エフェクター T 細胞のサブセットである Th17 の分化にも必須であり、慢性炎症状態およびおそらく CTCL に関与します。 HDAC 阻害剤は CTCL に対して活性を示していますが、その正確な作用機序は不明です。 HDAC 阻害剤は STAT3 転写活性を調節するため、STAT3 経路の調節を通じて CTCL において潜在的に活性となる可能性があることが知られています。 この仮説は、Th17 サイトカインが、細胞を腫瘍性形質転換しやすくする炎症促進性微小環境を作り出すことによって、がんの発生に寄与しているというものです。 これを調べるために、研究者らは、良性皮膚病やCTCL患者の皮膚常在性T細胞、さらには健康なドナーやセザリー症候群（SS）の血液/循環リンパ球におけるサイトカイン産生と遺伝子発現の違いを比較する予定だ。 研究者らは、HDAC阻害剤がTh17細胞の数、これらの細胞によるサイトカイン産生、およびその後の治療サイクルにおけるCTCLのリン酸化STAT3タンパク質に直接影響を与えるかどうかも調査する予定である。

本研究の目的は１． 悪性転換中に T 細胞で起こるエピジェネティック、転写、表現型の変化を観察します。 2. CTCL における HDAC 阻害剤の作用機序を理解します。

方法：皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）患者および良性皮膚疾患、すなわち湿疹、皮膚炎、乾癬からの皮膚生検標本は、皮膚病変からの標準的なパンチ生検手順を通じて採取されます。

さらに、セザリー症候群 (SS) を有する CTCL 患者および良性の皮膚疾患を有する患者から 15 ml の末梢血が採取されます。

HDAC阻害剤であるボリノスタットとロミデプシンによる治療を開始しているCTCL患者は、合計3回の皮膚生検および/または採血を受けることになります。 最初の手順は、これらの HDAC 阻害剤のいずれかによる治療を開始する前です。 1回目と2回目の治療サイクル後に、さらに2回の皮膚生検および/または採血が行われます。

Th17サイトカイン、IL-17、IL-22およびpSTAT3タンパク質のレベルは皮膚のIHC染色によって測定され、血中のサイトカインレベルはサンドイッチELISA法によってアッセイされます。研究者はまた、転写因子のmRNAレベルもアッセイします。 qPCR によるさまざまな T エフェクター細胞の解析。