STAT3 i T-celler: Ved korsvejen mellem inflammation og kræft

Protokoloversigt

Konstitutiv STAT3-aktivitet er impliceret i mange maligniteter, herunder kutant T-cellelymfom. Det er også vigtigt for Th17-differentiering, en undergruppe af CD4-effektor-T-celler, impliceret i kroniske inflammatoriske tilstande og muligvis CTCL. HDAC-hæmmere har vist aktivitet i CTCL, men deres nøjagtige virkningsmekanisme er ikke kendt. Det er kendt, at HDAC-hæmmere regulerer STAT3-transkriptionel aktivitet og derfor potentielt kan være aktive i CTCL gennem modulering af STAT3-vejen. Hypotesen er, at Th17-cytokiner bidrager til initieringen af ​​kræft ved at skabe et pro-inflammatorisk mikromiljø, der disponerer celler for neoplastisk transformation. For at undersøge dette vil efterforskerne sammenligne forskellene i cytokinproduktion og genekspression i de hudresidente T-celler fra patienter med benigne dermatoser og CTCL samt i blod/cirkulerende lymfocytter hos raske donorer og Sezary syndrom (SS). Efterforskerne vil også undersøge, om HDAC-hæmmere har en direkte indflydelse på antallet af Th17-celler, cytokinproduktionen af ​​disse celler og phosphoryleret STAT3-protein i CTCL med efterfølgende behandlingscyklusser.

Formålet med denne undersøgelse er 1. Observer de epigenetiske, transkriptionelle og fænotypiske ændringer, der finder sted i T-celler under malign transformation 2. Forstå virkningsmekanismen for HDAC-hæmmere i CTCL.

Metoder: Hudbiopsiprøver fra patienter med kutan T-celle lymfom (CTCL) og godartede hudsygdomme, nemlig eksem, dermatitis og psoriasis, vil blive opnået gennem en standard punch-biopsiprocedure fra hudlæsionen.

Derudover vil der blive indsamlet 15 ml perifert blod fra CTCL-patienter, der har Sezary syndrom (SS) og fra patienter med godartet hudlidelse.

CTCL-patienter, som starter behandling med HDAC-hæmmere, nemlig Vorinostat og Romidepsin, vil have i alt 3 hudbiopsier og/eller blodprøver. Den første procedure ville være før påbegyndelse af behandling med en af ​​disse HDAC-hæmmere. Yderligere to hudbiopsier og/eller blodprøver vil blive udført efter første og anden behandlingscyklus.

Niveauer af Th17-cytokiner, IL-17, IL-22 og pSTAT3-protein vil blive bestemt ved IHC-farvning i huden, og cytokinniveauer i blodet vil blive analyseret ved sandwich ELISA-metoden. Efterforskerne vil også analysere mRNA-niveauerne af transkriptionsfaktorerne af de forskellige T-effektorceller ved qPCR.