STAT3 i T-celler: Ved korsveien mellom betennelse og kreft

Protokollsammendrag

Konstitutiv STAT3-aktivitet er implisert i mange maligniteter, inkludert kutant T-cellelymfom. Det er også viktig for Th17-differensiering, en undergruppe av CD4-effektor-T-celler, involvert i kroniske inflammatoriske tilstander og muligens CTCL. HDAC-hemmere har vist aktivitet i CTCL, men deres eksakte virkningsmekanisme er ikke kjent. Det er kjent at HDAC-hemmere regulerer STAT3-transkripsjonsaktivitet og kan derfor potensielt være aktive i CTCL gjennom modulering av STAT3-veien. Hypotesen er at Th17 cytokiner bidrar til initiering av kreft ved å skape et pro-inflammatorisk mikromiljø som disponerer celler for neoplastisk transformasjon. For å undersøke dette vil etterforskerne sammenligne forskjellene i cytokinproduksjon og genuttrykk i T-cellene i huden fra pasienter med benigne dermatoser og CTCL samt i blod/sirkulerende lymfocytter til friske donorer og Sezary syndrom (SS). Etterforskerne skal også undersøke om HDAC-hemmere har en direkte innvirkning på antall Th17-celler, cytokinproduksjonen av disse cellene og fosforylert STAT3-protein i CTCL med påfølgende behandlingssykluser.

Målet med denne studien er 1. Observer de epigenetiske, transkripsjonelle og fenotypiske endringene som finner sted i T-cellen under malign transformasjon 2. Forstå virkningsmekanismen til HDAC-hemmere i CTCL.

Metoder: Hudbiopsiprøver fra pasienter med kutan T-celle lymfom (CTCL) og godartede hudtilstander, nemlig eksem, dermatitt og psoriasis, vil bli tatt gjennom en standard punchbiopsiprosedyre fra hudlesjonen.

I tillegg vil det samles inn 15 ml perifert blod fra CTCL-pasienter som har Sezary syndrom (SS) og fra pasienter med godartet hudtilstand.

CTCL-pasienter som starter behandling med HDAC-hemmere, nemlig Vorinostat og Romidepsin, vil ha totalt 3 hudbiopsier og/eller blodprøver. Den første prosedyren vil være før du starter behandling med en av disse HDAC-hemmerne. Ytterligere to hudbiopsier og/eller blodprøver vil bli utført etter første og andre behandlingssyklus.

Nivåer av Th17-cytokiner, IL-17, IL-22 og pSTAT3-protein vil bli bestemt ved IHC-farging i huden, og cytokinnivåer i blodet vil bli analysert med sandwich ELISA-metoden. Etterforskerne vil også analysere mRNA-nivåene til transkripsjonsfaktorene av de forskjellige T-effektorcellene ved qPCR.