STAT3 i T-celler: vid korsningen av inflammation och cancer

Protokollsammanfattning

Konstitutiv STAT3-aktivitet är inblandad i många maligniteter inklusive kutant T-cellslymfom. Det är också viktigt för Th17-differentiering, en undergrupp av CD4-effektor-T-celler, inblandad i kroniska inflammatoriska tillstånd och möjligen CTCL. HDAC-hämmare har visat aktivitet i CTCL men deras exakta verkningsmekanism är inte känd. Det är känt att HDAC-hämmare reglerar STAT3-transkriptionsaktivitet och kan därför potentiellt vara aktiva i CTCL genom modulering av STAT3-vägen. Hypotesen är att Th17-cytokiner bidrar till initieringen av cancer genom att skapa en pro-inflammatorisk mikromiljö som predisponerar celler för neoplastisk transformation. För att undersöka detta kommer forskarna att jämföra skillnaderna i cytokinproduktion och genuttryck i de hudboende T-cellerna från patienter med benign dermatos och CTCL samt i blod/cirkulerande lymfocyter hos friska donatorer och Sezary syndrom (SS). Utredarna kommer också att undersöka om HDAC-hämmare har en direkt inverkan på antalet Th17-celler, cytokinproduktionen av dessa celler och fosforylerat STAT3-protein i CTCL med efterföljande behandlingscykler.

Målet med denna studie är 1. Observera de epigenetiska, transkriptionella och fenotypiska förändringarna som sker i T-celler under malign transformation 2. Förstå verkningsmekanismen för HDAC-hämmare i CTCL.

Metoder: Hudbiopsiprover från patienter med kutant T-cellslymfom (CTCL) och godartade hudåkommor, nämligen eksem, dermatit och psoriasis, kommer att erhållas genom en vanlig stansbiopsiprocedur från hudskadan.

Dessutom kommer 15 ml perifert blod från CTCL-patienter som har Sezarys syndrom (SS) och från patienter med benignt hudtillstånd att samlas in.

CTCL-patienter som påbörjar behandling med HDAC-hämmare, nämligen Vorinostat och Romidepsin, kommer att ha totalt 3 hudbiopsier och/eller blodprover. Den första proceduren skulle vara innan behandlingen påbörjas med någon av dessa HDAC-hämmare. Ytterligare två hudbiopsier och/eller blodprover kommer att utföras efter första och andra behandlingscykeln.

Nivåer av Th17-cytokiner, IL-17, IL-22 och pSTAT3-protein kommer att bestämmas genom IHC-färgning i huden och cytokinnivåer i blodet kommer att analyseras med sandwich-ELISA-metoden. Utredarna kommer också att analysera mRNA-nivåerna av transkriptionsfaktorerna av de olika T-effektorcellerna med qPCR.