STAT3 dans les lymphocytes T : au carrefour de l'inflammation et du cancer

Résumé du protocole

L'activité constitutive de STAT3 est impliquée dans de nombreuses tumeurs malignes, y compris le lymphome cutané à cellules T. Il est également essentiel pour la différenciation Th17, un sous-ensemble de lymphocytes T effecteurs CD4, impliqué dans les conditions inflammatoires chroniques et éventuellement le CTCL. Les inhibiteurs d'HDAC ont montré une activité dans le CTCL mais leur mécanisme d'action exact n'est pas connu. On sait que les inhibiteurs d'HDAC régulent l'activité transcriptionnelle de STAT3 et peuvent donc potentiellement être actifs dans le CTCL par modulation de la voie STAT3. L'hypothèse est que les cytokines Th17 contribuent à l'initiation du cancer en créant un microenvironnement pro-inflammatoire qui prédispose les cellules à la transformation néoplasique. Pour sonder cela, les chercheurs compareront les différences de production de cytokines et d'expression génique dans les lymphocytes T résidents de la peau de patients atteints de dermatoses bénignes et de CTCL ainsi que dans les lymphocytes sanguins/circulants de donneurs sains et du syndrome de Sézary (SS). Les chercheurs étudieront également si les inhibiteurs d'HDAC ont un impact direct sur le nombre de cellules Th17, la production de cytokines par ces cellules et la protéine STAT3 phosphorylée dans CTCL avec les cycles de traitement ultérieurs.

Les objectifs de cette étude sont 1. Observer les changements épigénétiques, transcriptionnels et phénotypiques qui se produisent dans les lymphocytes T lors de la transformation maligne 2. Comprendre le mécanisme d'action des inhibiteurs d'HDAC dans le CTCL.

Méthodes : Des échantillons de biopsie cutanée de patients atteints de lymphome cutané à cellules T (CTCL) et d'affections cutanées bénignes, à savoir l'eczéma, la dermatite et le psoriasis, seront obtenus par une procédure standard de biopsie à l'emporte-pièce à partir de la lésion cutanée.

De plus, 15 ml de sang périphérique de patients CTCL atteints du syndrome de Sézary (SS) et de patients présentant une affection cutanée bénigne seront prélevés.

Les patients CTCL, qui commencent un traitement avec des inhibiteurs d'HDAC, à savoir le vorinostat et la romidepsine, auront un total de 3 biopsies cutanées et/ou prélèvements sanguins. La première procédure serait avant de commencer le traitement avec l'un ou l'autre de ces inhibiteurs d'HDAC. Deux autres biopsies cutanées et/ou prélèvements sanguins seront effectués après le premier et le deuxième cycle de traitement.

Les niveaux de cytokines Th17, IL-17, IL-22 et la protéine pSTAT3 seront déterminés par coloration IHC dans la peau et les niveaux de cytokines dans le sang seront dosés par la méthode ELISA sandwich. Les enquêteurs doseront également les niveaux d'ARNm des facteurs de transcription des différentes cellules effectrices T par qPCR.