STAT3 in T-Zellen: Am Scheideweg von Entzündung und Krebs

Protokollzusammenfassung

Die konstitutive STAT3-Aktivität ist an vielen bösartigen Erkrankungen, einschließlich des kutanen T-Zell-Lymphoms, beteiligt. Es ist auch wichtig für die Th17-Differenzierung, eine Untergruppe der CD4-Effektor-T-Zellen, die an chronischen Entzündungszuständen und möglicherweise CTCL beteiligt ist. HDAC-Inhibitoren haben bei CTCL Wirkung gezeigt, ihr genauer Wirkmechanismus ist jedoch nicht bekannt. Es ist bekannt, dass HDAC-Inhibitoren die Transkriptionsaktivität von STAT3 regulieren und daher möglicherweise durch Modulation des STAT3-Signalwegs bei CTCL aktiv sein können. Die Hypothese ist, dass Th17-Zytokine zur Entstehung von Krebs beitragen, indem sie eine entzündungsfördernde Mikroumgebung schaffen, die Zellen für neoplastische Transformation prädisponiert. Um dies zu untersuchen, vergleichen die Forscher die Unterschiede in der Zytokinproduktion und Genexpression in den hautresidenten T-Zellen von Patienten mit gutartigen Dermatosen und CTCL sowie im Blut/zirkulierenden Lymphozyten gesunder Spender und Sezary-Syndrom (SS). Die Forscher werden auch untersuchen, ob HDAC-Inhibitoren einen direkten Einfluss auf die Anzahl der Th17-Zellen, die Zytokinproduktion dieser Zellen und das phosphorylierte STAT3-Protein in CTCL mit nachfolgenden Behandlungszyklen haben.

Die Ziele dieser Studie sind 1. Beobachten Sie die epigenetischen, transkriptionellen und phänotypischen Veränderungen, die in T-Zellen während der malignen Transformation stattfinden. 2. Verstehen Sie den Wirkungsmechanismus von HDAC-Inhibitoren bei CTCL.

Methoden: Hautbiopsieproben von Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) und gutartigen Hauterkrankungen, nämlich Ekzemen, Dermatitis und Psoriasis, werden durch ein Standard-Stanzbiopsieverfahren aus der Hautläsion entnommen.

Zusätzlich werden 15 ml peripheres Blut von CTCL-Patienten mit Sezary-Syndrom (SS) und von Patienten mit gutartiger Hauterkrankung gesammelt.

Bei CTCL-Patienten, die eine Behandlung mit HDAC-Inhibitoren, nämlich Vorinostat und Romidepsin, beginnen, werden insgesamt 3 Hautbiopsien und/oder Blutabnahmen durchgeführt. Der erste Eingriff wäre vor Beginn der Behandlung mit einem dieser HDAC-Inhibitoren. Nach dem ersten und zweiten Behandlungszyklus werden zwei weitere Hautbiopsien und/oder Blutabnahmen durchgeführt.

Die Spiegel der Th17-Zytokine, des IL-17-, IL-22- und pSTAT3-Proteins werden durch IHC-Färbung in der Haut bestimmt und die Zytokinspiegel im Blut werden mit der Sandwich-ELISA-Methode bestimmt. Die Forscher werden auch die mRNA-Spiegel der Transkriptionsfaktoren bestimmen der verschiedenen T-Effektorzellen mittels qPCR.