STAT3 w komórkach T: na skrzyżowaniu stanu zapalnego i raka

Podsumowanie protokołu

Konstytutywna aktywność STAT3 jest związana z wieloma nowotworami złośliwymi, w tym chłoniakiem skórnym T-komórkowym. Jest również niezbędny do różnicowania Th17, podzbioru efektorowych komórek T CD4, zaangażowanych w przewlekłe stany zapalne i prawdopodobnie CTCL. Inhibitory HDAC wykazały aktywność w CTCL, ale ich dokładny mechanizm działania nie jest znany. Wiadomo, że inhibitory HDAC regulują aktywność transkrypcyjną STAT3, a zatem mogą potencjalnie być aktywne w CTCL poprzez modulację szlaku STAT3. Hipotezą jest, że cytokiny Th17 przyczyniają się do inicjacji nowotworu poprzez tworzenie prozapalnego mikrośrodowiska predysponującego komórki do transformacji nowotworowej. Aby to zbadać, badacze porównają różnice w produkcji cytokin i ekspresji genów w limfocytach T rezydujących w skórze pacjentów z łagodnymi dermatozami i CTCL, a także we krwi/limfocytach krążących zdrowych dawców i w zespole Sezary'ego (SS). Badacze zbadają również, czy inhibitory HDAC mają bezpośredni wpływ na liczbę komórek Th17, produkcję cytokin przez te komórki oraz fosforylację białka STAT3 w CTCL w kolejnych cyklach leczenia.

Cele tego badania to 1. Zaobserwować zmiany epigenetyczne, transkrypcyjne i fenotypowe zachodzące w limfocytach T podczas transformacji złośliwej 2. Zrozumieć mechanizm działania inhibitorów HDAC w CTCL.

Metody: Próbki biopsji skóry od pacjentów z chłoniakiem skórnym T-komórkowym (CTCL) i łagodnymi chorobami skóry, takimi jak egzema, zapalenie skóry i łuszczyca, zostaną pobrane za pomocą standardowej procedury biopsji punktowej ze zmiany skórnej.

Dodatkowo zostanie pobrane 15 ml krwi obwodowej od pacjentów z CTCL z zespołem Sezary'ego (SS) oraz od pacjentów z łagodnymi zmianami skórnymi.

Pacjenci z CTCL, którzy rozpoczynają leczenie inhibitorami HDAC, mianowicie worinostatem i romidepsyną, będą mieli w sumie 3 biopsje skóry i/lub pobranie krwi. Pierwsza procedura byłaby przed rozpoczęciem leczenia jednym z tych inhibitorów HDAC. Po pierwszym i drugim cyklu leczenia zostaną wykonane jeszcze dwie biopsje skóry i/lub pobranie krwi.

Poziomy cytokin Th17, IL-17, IL-22 i białka pSTAT3 zostaną określone poprzez barwienie IHC w skórze, a poziomy cytokin we krwi zostaną zbadane metodą kanapkową ELISA. Badacze zbadają również poziomy mRNA czynników transkrypcyjnych różnych komórek efektorowych T za pomocą qPCR.