STAT3 in T-cellen: op het kruispunt van ontsteking en kanker

Protocolsamenvatting

Constitutieve STAT3-activiteit is betrokken bij veel maligniteiten, waaronder cutaan T-cellymfoom. Het is ook essentieel voor Th17-differentiatie, een subset van CD4-effector-T-cellen, betrokken bij chronische inflammatoire aandoeningen en mogelijk CTCL. HDAC-remmers hebben activiteit getoond in CTCL, maar hun exacte werkingsmechanisme is niet bekend. Het is bekend dat HDAC-remmers STAT3-transcriptieactiviteit reguleren en daarom mogelijk actief kunnen zijn in CTCL door modulatie van de STAT3-route. De hypothese is dat Th17-cytokines bijdragen aan het ontstaan ​​van kanker door een pro-inflammatoire micro-omgeving te creëren die cellen vatbaar maakt voor neoplastische transformatie. Om dit te onderzoeken, zullen de onderzoekers de verschillen in cytokineproductie en genexpressie vergelijken in de T-cellen van de huid van patiënten met goedaardige dermatosen en CTCL, evenals in het bloed/circulerende lymfocyten van gezonde donoren en het syndroom van Sezary (SS). De onderzoekers zullen ook onderzoeken of HDAC-remmers een directe invloed hebben op het aantal Th17-cellen, de cytokineproductie door deze cellen en het gefosforyleerde STAT3-eiwit in CTCL met daaropvolgende behandelingscycli.

De doelstellingen van dit onderzoek zijn 1. Observeer de epigenetische, transcriptionele en fenotypische veranderingen die plaatsvinden in T-cellen tijdens maligne transformatie 2. Begrijp het werkingsmechanisme van HDAC-remmers in CTCL.

Methoden: Huidbiopsiespecimens van patiënten met cutaan T-cellymfoom (CTCL) en goedaardige huidaandoeningen zoals eczeem, dermatitis en psoriasis zullen worden verkregen via een standaard ponsbiopsieprocedure van de huidlaesie.

Daarnaast wordt 15 ml perifeer bloed afgenomen van CTCL-patiënten met het syndroom van Sezary (SS) en van patiënten met een goedaardige huidaandoening.

CTCL-patiënten die beginnen met de behandeling met HDAC-remmers, namelijk Vorinostat en Romidepsin, zullen in totaal 3 huidbiopten en/of bloedafnames ondergaan. De eerste procedure zou zijn voordat de behandeling met een van deze HDAC-remmers wordt gestart. Na de eerste en tweede behandelingscyclus zullen nog twee huidbiopten en/of bloedafnames worden uitgevoerd.

Niveaus van Th17-cytokines, IL-17, IL-22 en pSTAT3-eiwit zullen worden bepaald door IHC-kleuring in de huid en cytokineniveaus in het bloed zullen worden getest met de sandwich-ELISA-methode. De onderzoekers zullen ook de mRNA-niveaus van de transcriptiefactoren testen. van de verschillende T-effectorcellen door qPCR.