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慢性骨髄性白血病 (CML) および Ph+ 急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の日本人参加者におけるポナチニブの研究

2022年3月9日 更新者：Ariad Pharmaceuticals

ダサチニブまたはニロチニブに失敗した慢性骨髄性白血病（CML）または以前のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に失敗した急性リンパ芽球性白血病（ALL）の日本人患者におけるポナチニブの第1/2相多施設非盲検試験

この研究の目的は、ダサチニブまたはニロチニブの失敗を経験した慢性骨髄性白血病 (CML) の日本人患者、または以前のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) の失敗に続く Ph + 急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の日本人患者におけるポナチニブの安全性と有効性を評価することです。 ）。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

この多施設共同第 1/2 相非盲検試験は、2 つのフェーズで構成されます。 1 つ目は、2 つの用量コホート (30mg および 45mg) による修正 3+3 設計を採用した用量漸増フェーズです。 6人の患者がコホートの最初のサイクルを完了した後、次の投与コホートを開く前に安全性イベントが評価されます. 患者は、忍容性があり、疾患の進行が見られない限り、治療を継続します。 フェーズ 2 は、追加の 25 人の患者でフェーズ 1 で決定された推奨用量で行われます。 別の 3 人の患者には、薬物動態データの収集のために 15 mg が投与されます。 これらの患者は、推奨用量まで段階的に増量し、第 2 相患者として有効性と安全性を評価することもできます。

有効性の尺度には、さまざまな時点での分子的、細胞遺伝学的、および血液学的奏功率が含まれます。応答までの時間;反応の持続時間;そして生存追跡。 安全対策には、定期的な物理的評価および実験室評価、有害事象の監視、および心電図が含まれます。 その他の対策には、突然変異試験や分子遺伝学的評価が含まれます。 発生には約12か月かかると予想され、患者は治験薬の最後の投与から最大60か月生存について追跡されます。したがって、試験の推定期間は 72 か月です。

研究の種類

介入

入学 (実際)

35

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • 日本
      • Chuo-ku, Tokyo、日本
        • National Cancer Center Hospital
      • Shinjuku-ku, Tokyo、日本
        • Tokyo Medical University Hospital
    • Aichi
      • Nagoya-shi、Aichi、日本、464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
    • Akita
      • Akita-shi、Akita、日本、010-8543
        • Akita University Hospital
    • Hiroshima
      • Hiroshima-shi、Hiroshima、日本、730-8619
        • Hiroshima Red Cross Hospital & Atomic-bomb Survivors Hospital
    • Hukuoka
      • Hukuoka-shi、Hukuoka、日本
        • Kyushu University Hospital
    • Osaka
      • Osakasayama-shi、Osaka、日本、589-8511
        • Kinki University Hospital, Faculty of Medicine
    • Tokyo
      • Koto、Tokyo、日本
        • The Cancer Institute Hospital Japanese Foundation for Cancer Research
      • Minato-ku、Tokyo、日本
        • The University of Tokyo, The Institute of Medical Science
      • Shinjuku-ku、Tokyo、日本
        • Keio University Hospital
      • Shinjuku-ku、Tokyo、日本
        • Osaka City University Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. 患者は、次のように、いずれかのフェーズ（CP、AP、または任意の表現型の BP）または Ph+ ALL の CML を持っている必要があります。

    • すべての患者は、治療開始前の 42 日以内に従来のバンディングによる骨髄 (BM) 細胞遺伝学のスクリーニングを受けなければなりません。
    • CPの患者では、少なくとも20の中期の検査が必要です。 20 未満の中期を調べる場合は、BM 吸引を繰り返す必要があります。
    • AP、BP、または Ph+ ALL の患者では、細胞数が異なる適切な BM 吸引液が必要です。 十分な吸引が得られない場合は、吸引を繰り返す必要があります。
  2. -プロトコルで定義されているように、CMLのダサチニブまたはニロチニブ、またはPh + ALLの少なくとも1つのTKIのいずれかで以前に治療され、耐性または不耐症である ダサチニブまたはニロチニブまたは以前のTKIが新たに診断されたまたは耐性を治療するために使用されたかどうかに関係なく忍耐。
  3. 18歳以上である必要があります。
  4. 書面によるインフォームド コンセントを提供します。
  5. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2。
  6. 最低余命3ヶ月以上。
  7. -血清クレアチニン<1.5×施設の正常上限（ULN）として定義される適切な腎機能。

  8. 以下のように定義された適切な肝機能：

    1. 総ビリルビン < 1.5 × ULN
    2. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT [SGPT]）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST [SGOT]） < 2.5 × 施設のULN（白血病に肝臓が関与している場合は< 5 × ULN）
    3. プロトロンビン時間 < 1.5 × ULN

  9. 次のように定義される正常な膵臓の状態:

    1. -リパーゼ≤1.5×施設のULN
    2. -アミラーゼ≤1.5×施設のULN
  10. 正常な QT 間隔補正 (Fridericia) (QTcF) 間隔 (QTcF) スクリーニング ECG 評価で、男性で ≤ 450 ms または女性で ≤ 470 ms の QTcF として定義されます。
  11. 出産の可能性のある女性の場合、登録前に妊娠検査で陰性であることを文書化する必要があります。
  12. 妊娠の可能性がある女性および男性の患者は、この研究への参加を通じて、性的パートナーと効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
  13. -治験責任医師の意見では、治験手順を遵守する能力。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかを満たす場合、患者は研究への参加資格がありません。

  1. -ポナチニブの初回投与を受ける前の7日以内にTKI療法を受けた、または回復していない（国立がん研究所の有害事象の共通用語基準、バージョン4.0 [NCI CTCAE v.4.0]によるグレード1以上）有害事象（AE）から（脱毛症を除く）以前に投与された薬剤による。

  2. 以下のような他の治療を受けました：

    1. CPおよびAP患者の場合、14日以内にインターフェロン、シタラビン、または免疫療法を受けたか、またはポナチニブの初回投与を受ける前の28日以内に他の細胞毒性化学療法、放射線療法、または治験療法を受けました。
    2. -BP患者の場合、ポナチニブの初回投与前7日以内に化学療法を受けました。 それ以外の場合は、2a が適用されます。
    3. Ph+ ALL患者の場合、ポナチニブの初回投与前24時間以内にコルチコステロイドおよびポナチニブの初回投与前7日以内に他の化学療法を受けました。 それ以外の場合は、2a が適用されます。
    4. 以前に投与された薬剤によるAE（脱毛症を除く）から回復していない（NCI CTCAE v.4.0によるグレード1以上）場合、すべての患者は除外されます。
  3. -ポナチニブの初回投与の60日前未満に自家または同種幹細胞移植を受けました。 -進行中の移植片対宿主病（GVHD）または免疫抑制療法を必要とするGVHDの証拠。
  4. Torsades de Pointes に関連することが知られている薬を服用してください。
  5. 短期間の治療のために処方されたコルチコステロイド以外の免疫抑制剤による同時治療が必要です。
  6. -以前にポナチニブで治療されたことがあります。
  7. CCyR にある場合、CP-CML の患者は除外されます。
  8. CP-CML 患者は、検査された 20 の中期を含む従来の細胞遺伝学的分析に十分なベースライン BM 吸引物が利用できない場合、除外されます。
  9. AP-CML、BP-CML、または Ph+ ALL の患者は、MaHR にいる場合は除外されます。
  10. AP-CML、BP-CML、または Ph+ ALL の患者は、細胞数および鑑別レポートに十分なベースライン BM 吸引物が利用できない場合は除外されます。 診断に十分な細胞数が得られない線維性骨髄またはドライタップの患者は、分類のために評価できず、エンドポイントは適格ではありません。
  11. -細胞診または病理学によって証明されるように、アクティブな中枢神経系（CNS）疾患があります。 臨床的な CNS 疾患がない場合、腰椎穿刺は必要ありません。 否定的な腰椎穿刺が文書化されてCNSがクリアされている場合、CNS関与の病歴自体は除外されません。

  12. 特に以下を含むがこれらに限定されない重大なまたは進行中の心血管疾患がある：

    1. -ポナチニブの初回投与前3か月以内の心筋梗塞
    2. -臨床的に重要な心房性不整脈または心室性不整脈の病歴
    3. -ポナチニブの初回投与前3か月以内の不安定狭心症
    4. -ポナチニブの初回投与前3か月以内のうっ血性心不全
  13. -CMLまたはPh + ALLとは関係のない重大な出血性疾患がある。
  14. 膵炎またはアルコール乱用の病歴がある。
  15. 高トリグリセリド血症がコントロールされていない (トリグリセリド > 450 mg/dL)。
  16. -経口投与されたポナチニブの吸収に影響を与える可能性のある吸収不良症候群またはその他の胃腸疾患がある.
  17. -過去3年以内に別の原発性悪性腫瘍と診断された（3年以内に許可された非黒色腫皮膚がんまたは上皮内子宮頸がん、または制御された前立腺がんを除く）。
  18. 妊娠中または授乳中です。 出産の可能性のある女性は、ポナチニブの最終投与から約30日後に、フォローアップ訪問を通じてインフォームドコンセントに署名した時点から効果的な避妊に同意する必要があります。
  19. -ポナチニブの初回投与前の14日以内に大手術（カテーテル留置やBM生検などの小さな外科的処置を除く）を受けた。
  20. 進行中または活動中の感染症がある (ヒト免疫不全ウイルス [HIV]、B 型肝炎ウイルス [HBV]、または C 型肝炎ウイルス [HCV] の既知の病歴を含む)。 履歴がない場合、これらのウイルスのテストは必要ありません。
  21. -治験責任医師またはメディカルモニターの意見では、患者の安全を損なうか、治験薬の安全性の評価を妨げる状態または病気に苦しんでいます。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：平行
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：フェーズ 1 の用量漸増
フェーズ 1
薬：ポナチニブ - フェーズ 1
少なくとも最初の 6 人の患者には 30 mg のポナチニブを 1 日 1 回経口投与。 用量制限毒性が観察されない場合、次の患者は 45 mg 用量のポナチニブを 1 日 1 回経口投与されます。 推奨用量が確認されると、研究者の裁量で、すべての患者が推奨用量を受け取ることができます。
他の名前：
  • AP24534
実験的：フェーズ2拡張
フェーズ2
薬：ポナチニブ - フェーズ 2
用量漸増段階で決定されたポナチニブの推奨用量。 さらに、3人の患者は、PKテストのために8日間、1日1回15 mgの用量を受け取ります。 これらの PK 患者は、治験責任医師の裁量により、PK テストが完了した後に推奨用量の投与を許可される場合があります。
他の名前：
  • AP24534

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
フェーズ 1: ポナチニブの推奨用量を決定するための安全性プロファイルの尺度としての用量制限毒性 (DLT) を持つ参加者の数
時間枠：サイクル 1 (サイクルの長さ = 28 日)
DLT は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) バージョン 4.0 に従って評価され、次のいずれかのイベントとして定義されました。医学的に制御可能な毒性 (例; 吐き気、嘔吐、疲労、電解質障害、過敏反応) が 3 日以内であるが、脱毛症を除く; 2. 投与量を逃した: 最初のサイクルでの AE により、28 日間にわたって計画されたポナチニブ投与量の 25% を超える。 3. 発熱性好中球減少症（華氏101度以上の体温上昇と同時にANC <500/マイクロリットルの発生）、好中球減少症が基礎となる急性白血病に関連していない場合、定義された血液毒性：用量制限血液毒性は、治験責任医師によると、28日を超えるグレード4の血球減少症であり、基礎疾患とは関係ありません。 骨髄検査では、細胞性が 5% 未満であることを示す必要があります。
サイクル 1 (サイクルの長さ = 28 日)
フェーズ 2、CP-CML 参加者: 主要な細胞遺伝学的奏効 (MCyR) を持つ参加者の割合
時間枠：60ヶ月までのベースライン
MCyR は、研究治療の開始後に完全な細胞遺伝学的奏効 (CCyR) または部分的な細胞遺伝学的奏効 (PCyR) を達成した参加者の割合として定義されました。 細胞原性応答は、骨髄中のフィラデルフィア染色体陽性 (Ph+) 中期のパーセンテージでした。 CCyR: Ph+細胞なし。 PCyR: 1% から 35% の Ph+ 細胞。 すでに PCyR で研究に参加している参加者は、確認された MCyR 率の成功と見なされるために、CCyR を達成する必要がありました。
60ヶ月までのベースライン
フェーズ 2、BP-CML および Ph+ALL: 主要な血液学的反応 (MaHR) を伴う参加者の割合
時間枠：60ヶ月までのベースライン
MaHR は、完全な血液学的反応 (CHR) または白血病の証拠がない (NEL) 参加者の割合として定義されました。 MaHR の反応は、末梢血の全血球計算（CBC）によって確認され、反応が観察されてから 28 日以内に差異が認められました。 CHRの反応基準は、白血球（WBC）<=施設の正常上限（ULN）、絶対好中球数（ANC）>=1000/mm^3、血小板>=100,000/mm^3、芽球なし、または末梢血中の前骨髄球、BM 芽球 <=5%、末梢血中の骨髄球 + メタ骨髄球 <5%、末梢血中の好塩基球 <5%、髄外病変なし; WBC<=施設ULNとして報告されたNELの応答基準、末梢血に芽球または前骨髄球なし、BM芽球が5%未満、末梢血中の骨髄球と後骨髄球が5%未満、末梢血中の好塩基球が5%未満、髄外病変なし、次の少なくとも 1 つ: (i) 20,000/mm^3<=血小板<=100,000/mm^3; (ii) 500/mm^3<=ANC<1000/mm^3.
60ヶ月までのベースライン

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
CP-CML 参加者: CHR の参加者の割合
時間枠：60ヶ月までのベースライン
血液学的反応は、CP-CML 参加者の CHR として定義されました。 CHR で試験に参加し、研究で CHR の基準を満たし続けた参加者は、レスポンダーとして分析されました。 CHRの応答基準は、WBC <=施設ULN、血小板<450,000/立方ミリメートル(/mm^3)、末梢血中の芽球または前骨髄球なし、末梢血中の骨髄球およびメタ骨髄球が5%未満、末梢血中の好塩基球が5%未満であると報告されました。 %、髄外病変なし (肝腫大または脾腫なしを含む)。
60ヶ月までのベースライン
CP-CML、AP-CML、BP-CML、および Ph+ALL 参加者: MCyR が確認された参加者の割合
時間枠：60ヶ月までのベースライン
確認された MCyR は、少なくとも 28 日離れた CCyR または PCyR の 2 つの評価として定義されました。 PCyR の試験に参加する参加者は、確認された MCyR の基準を満たしていると見なされるために、28 日以上離れて CCyR の 2 つの連続した評価を達成する必要があります。 PCyR未満で試験に参加する参加者は、確認されたMCyRの基準を満たしていると見なされるために、PCyRまたはCCyRの2つの連続した評価を28日以上間隔で達成する必要があります。 CCyR: Ph+細胞なし。 PCyR: 1% から 35% の Ph+ 細胞。
60ヶ月までのベースライン
CP-CML、AP-CML、BP-CML、および Ph+ALL 参加者: 主要分子反応 (MMR) を伴う参加者の割合
時間枠：60ヶ月までのベースライン
MMR は、BCR-ABL の ABL に対する逆転写された転写産物の比率として定義されました <= 国際スケールで 0.1% (転写産物の 3-log 減少に相当)。 参加者は、次のいずれかの状況で非応答者でした: ベースラインで検出できない BCR-ABL または ABL レベル、有効なベースラインまたはベースライン後の評価がない、および e1a2 バリアントのみのベースライン評価。
60ヶ月までのベースライン
CP-CML、AP-CML、BP-CML、および Ph+ALL 参加者: 反応時間の中央値 (TTR)
時間枠：試験治療の最初の投与から反応の基準が最初に満たされるまで（最大60か月）
反応までの時間は、研究治療の最初の投与から反応の基準が最初に満たされるまでの間隔として定義され、反応の最後の評価で打ち切られました。 反応までの時間の中央値は、カプラン・マイヤー法によって推定されました。
試験治療の最初の投与から反応の基準が最初に満たされるまで（最大60か月）
CP-CML および進行期の参加者: 奏功期間の中央値 (DOR)
時間枠：最初の評価で反応の基準が満たされてから進行の基準が最初に満たされるまで (最大 60 か月)
DOR: 反応の基準が満たされた最初の評価から進行の基準が満たされるまでの間隔で、反応の基準が満たされた最後の日に打ち切られます。 DORは、カプラン・マイヤー法を使用して推定されました。 CPの進行基準は、死亡、AP / BPの発症、またはCHRの喪失（細胞原性反応がない場合）、またはMCyRの喪失、またはCHRのない参加者のWBCの増加（少なくとも2回でWBCが20,000を超える）でした4週間間隔で、治​​療の最初の1週間後）、少なくとも4週間間隔で完全な血球（CBC）の発生によって確認されます; AP は、死亡、確認された BP の発生、2 週間にわたる以前のメジャー/マイナーな血液学的反応の喪失、または 4 週間にわたるすべての評価で末梢血/BM 中の芽球のパーセンテージのベースラインレベルからの減少なし; BP/Ph+ALL は、4 週間にわたる末梢血または BM の死/増加する芽球でした。 予定どおり、DOR はエントリ変異 (T315I およびその他) によってすべての参加者について報告されます。
最初の評価で反応の基準が満たされてから進行の基準が最初に満たされるまで (最大 60 か月)
CP-CML および進行期の参加者: 無増悪生存期間の中央値 (PFS)
時間枠：反応の基準が満たされた最初の評価から、進行または死亡の基準が満たされるまで (最大 60 か月)
PFS：試験治療の初回投与から進行または死亡の基準が満たされるまでの間隔。最後の反応評価で打ち切られた。 PFSは、カプラン・マイヤー法を使用して推定されました。 CPの進行基準は、死亡、AP / BPの発症、またはCHRの喪失（細胞原性反応がない場合）、またはMCyRの喪失、またはCHRのない参加者のWBCの増加（少なくとも2回でWBCが20,000を超える）でした4週間間隔で、治​​療の最初の1週間後）、少なくとも4週間間隔でCBCの開発によって確認された; AP は、死亡、確認された BP の発生、2 週間にわたる以前のメジャー/マイナーな血液学的反応の喪失、または 4 週間にわたるすべての評価で末梢血/BM 中の芽球のパーセンテージのベースラインレベルからの減少なし; BP/Ph+ALL は、4 週間にわたる末梢血または BM の死亡または増加する芽球でした。 予定通り、エントリ変異（T315I およびその他）により、すべての参加者について PFS が報告されました。
反応の基準が満たされた最初の評価から、進行または死亡の基準が満たされるまで (最大 60 か月)
CP-CML および進行期の参加者: 全生存期間 (OS)
時間枠：試験治療の初回投与から死亡まで（最大60か月）
OS は、研究治療の初回投与から死亡までの間隔として定義され、参加者が生存していることが判明した最後の日付で打ち切られました。 全生存率は、カプラン・マイヤー法を使用して推定されました。 計画どおり、エントリ変異 (T315I およびその他) によってすべての参加者の OS が報告されます。
試験治療の初回投与から死亡まで（最大60か月）
Cmax: ポナチニブの最大血漿中濃度
時間枠：サイクル 1 1 日目 投与前および投与後の複数の時点 (最大 24 時間) (サイクルの長さ = 28 日)
サイクル 1 1 日目 投与前および投与後の複数の時点 (最大 24 時間) (サイクルの長さ = 28 日)
Tmax: ポナチニブの Cmax に到達するまでの時間
時間枠：サイクル 1 1 日目 投与前および投与後の複数の時点 (最大 24 時間) (サイクルの長さ = 28 日)
サイクル 1 1 日目 投与前および投与後の複数の時点 (最大 24 時間) (サイクルの長さ = 28 日)
AUC(0-24): ポナチニブの投与後 0 時間から 24 時間までの血漿濃度-時間曲線下の面積
時間枠：サイクル 1 1 日目 投与前および投与後の複数の時点 (最大 24 時間) (サイクルの長さ = 28 日)
サイクル 1 1 日目 投与前および投与後の複数の時点 (最大 24 時間) (サイクルの長さ = 28 日)
T1/2: ポナチニブの終末期消失半減期
時間枠：サイクル 1 1 日目 投与前および投与後の複数の時点 (最大 24 時間) (サイクルの長さ = 28 日)
サイクル 1 1 日目 投与前および投与後の複数の時点 (最大 24 時間) (サイクルの長さ = 28 日)

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Ariad Pharmaceuticals

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2012年8月31日

一次修了 (実際)

2018年8月2日

研究の完了 (実際)

2018年8月2日

試験登録日

最初に提出

2012年8月13日

QC基準を満たした最初の提出物

2012年8月15日

最初の投稿 (見積もり)

2012年8月17日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年6月13日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年3月9日

最終確認日

2022年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • AP24534-11-106

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

タケダは、資格のある研究者が正当な科学的目的に取り組むのを支援するために、適格な研究の匿名化された個々の参加者データ (IPD) へのアクセスを提供します (タケダのデータ共有に関するコミットメントは、https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= で入手できます)。 5)。 これらの IPD は、データ共有要求の承認後、データ共有契約の条件の下で、安全な研究環境で提供されます。

IPD 共有アクセス基準

適格な研究からの IPD は、https://vivli.org/ourmember/takeda/ に記載されている基準とプロセスに従って、適格な研究者と共有されます。 リクエストが承認された場合、研究者は、匿名化されたデータ (適用される法律および規制に従って患者のプライバシーを尊重するため) へのアクセスと、データ共有契約の条件に基づいて研究目的に対処するために必要な情報へのアクセスが提供されます。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP
  • ICF
  • CSR

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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