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普纳替尼在日本慢性粒细胞白血病 (CML) 和 Ph+ 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 参与者中的研究

2022年3月9日 更新者：Ariad Pharmaceuticals

普纳替尼在达沙替尼或尼罗替尼失败的日本慢性粒细胞白血病 (CML) 患者或先前酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 失败的 Ph+ 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者中进行的一项 1/2 期多中心、开放标签研究

本研究的目的是评估普纳替尼在日本慢性粒细胞白血病 (CML) 患者中的安全性和有效性，这些患者经历过达沙替尼或尼罗替尼治疗失败，或在既往酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗失败后患有 Ph+ 急性淋巴细胞白血病 (ALL) ).

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这项多中心、1/2 期、开放标签研究将包括两个阶段。 第一个阶段是剂量递增阶段，采用经过修改的 3+3 设计，有两个剂量组（30mg 和 45mg）。 在 6 名患者完成队列中的第一个周期后，将在开始下一个剂量队列之前评估安全事件。 只要可以耐受并且疾病没有发生进展，患者就会继续接受治疗。 第二阶段将以第一阶段确定的推荐剂量在另外 25 名患者中进行。 另外 3 名患者将以 15mg 给药，以收集药代动力学数据。 这些患者也可能升级至推荐剂量，并作为 2 期患者接受疗效和安全性评估。

疗效指标包括不同时间点的分子、细胞遗传学和血液学反应率；响应时间；反应持续时间；和生存随访。 安全措施包括常规物理和实验室评估、不良事件监测和心电图。 其他措施包括突变检测和分子遗传学评估。 累积预计需要大约 12 个月，并且将对患者进行随访以了解从最后一次研究药物给药后长达 60 个月的生存期；因此，预计审理时间为72个月。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

35

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 日本
      • Chuo-ku, Tokyo、日本
        • National Cancer Center Hospital
      • Shinjuku-ku, Tokyo、日本
        • Tokyo Medical University Hospital
    • Aichi
      • Nagoya-shi、Aichi、日本、464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
    • Akita
      • Akita-shi、Akita、日本、010-8543
        • Akita University Hospital
    • Hiroshima
      • Hiroshima-shi、Hiroshima、日本、730-8619
        • Hiroshima Red Cross Hospital & Atomic-bomb Survivors Hospital
    • Hukuoka
      • Hukuoka-shi、Hukuoka、日本
        • Kyushu University Hospital
    • Osaka
      • Osakasayama-shi、Osaka、日本、589-8511
        • Kinki University Hospital, Faculty of Medicine
    • Tokyo
      • Koto、Tokyo、日本
        • The Cancer Institute Hospital Japanese Foundation for Cancer Research
      • Minato-ku、Tokyo、日本
        • The University of Tokyo, The Institute of Medical Science
      • Shinjuku-ku、Tokyo、日本
        • Keio University Hospital
      • Shinjuku-ku、Tokyo、日本
        • Osaka City University Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 患者必须患有任何阶段的 CML（任何表型的 CP、AP 或 BP）或 Ph+ ALL，如下所示：

    • 所有患者都必须在开始治疗前 42 天内进行常规显带筛查骨髓 (BM) 细胞遗传学。
    • CP 患者需要检查至少 20 个中期。 如果检查的中期少于 20 个，则必须重复 BM 抽吸。
    • AP、BP 或 Ph+ ALL 患者需要足够的 BM 抽吸和差异细胞计数。 如果没有获得足够的抽吸，则必须重复抽吸。
  2. 根据方案中的定义，既往接受达沙替尼或尼罗替尼治疗 CML 或至少一种 TKI 治疗 Ph+ ALL，并且耐药或不耐受，无论达沙替尼或尼罗替尼或之前的 TKI 是否用于治疗新诊断或耐药患者。
  3. 必须年满 18 岁。
  4. 提供书面知情同意书。
  5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。
  6. 最低预期寿命为 3 个月或更长时间。
  7. 足够的肾功能定义为血清肌酐 < 1.5 × 机构正常上限 (ULN)。

  8. 足够的肝功能定义为：

    1. 总胆红素 < 1.5 × ULN
    2. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT [SGPT]) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST [SGOT]) < 2.5 × ULN 对于机构（< 5 × ULN 如果肝脏受累于白血病）
    3. 凝血酶原时间 < 1.5 × ULN

  9. 正常胰腺状态定义为：

    1. 机构脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN
    2. 淀粉酶 ≤ 1.5 × ULN 机构
  10. 筛查心电图评估的正常 QT 间期校正 (Fridericia) (QTcF) 间期，定义为男性 QTcF ≤ 450 ms 或女性 QTcF ≤ 470 ms。
  11. 对于有生育能力的女性，必须在入学前记录阴性妊娠试验。
  12. 有生育能力的女性和男性患者必须同意在参与本研究的整个过程中与其性伴侣一起使用有效的避孕方法。
  13. 根据研究者的意见，能够遵守研究程序。

排除标准：

如果患者符合以下任何排除标准，则他们不符合参与研究的资格：

  1. 在接受第一剂普纳替尼之前的 7 天内接受过 TKI 治疗，或尚未从不良事件 (AE) 中恢复（> 国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 [NCI CTCAE v.4.0] 的 1 级） （脱发除外）由于先前施用的药物。

  2. 接受的其他疗法如下：

    1. 对于 CP 和 AP 患者，在接受首剂普纳替尼之前的 14 天内接受过干扰素、阿糖胞苷或免疫治疗，或在接受首剂普纳替尼之前的 28 天内接受过任何其他细胞毒性化疗、放疗或研究性治疗。
    2. 对于 BP 患者，在首次给予普纳替尼之前 7 天内接受过化疗。 否则，适用 2a。
    3. 对于 Ph+ ALL 患者，在普纳替尼首次给药前 24 小时内接受皮质类固醇激素治疗，并在普纳替尼首次给药前 7 天内接受其他化疗。 否则，适用 2a。
    4. 如果所有患者因先前施用的药物而未从 AE（脱发除外）中恢复（> NCI CTCAE v.4.0 的 1 级），则将其排除在外。
  3. 在接受第一剂普纳替尼之前 < 60 天接受过自体或同种异体干细胞移植；任何正在进行的移植物抗宿主病 (GVHD) 或需要免疫抑制治疗的 GVHD 的证据。
  4. 服用已知与尖端扭转型室性心动过速有关的药物。
  5. 需要与免疫抑制剂同时治疗，而不是为短期治疗开具的皮质类固醇。
  6. 之前曾接受过普纳替尼治疗。
  7. 如果患有 CCyR 的 CP-CML 患者被排除在外。
  8. 如果基线 BM 抽吸足以进行常规细胞遗传学分析并检查 20 个中期细胞，则排除 CP-CML 患者。
  9. 患有 AP-CML、BP-CML 或 Ph+ ALL 的患者如果处于 MaHR 中，则被排除在外。
  10. 如果无法获得足以进行细胞计数和差异报告的基线 BM 吸出物，则排除患有 AP-CML、BP-CML 或 Ph+ ALL 的患者。 骨髓纤维化或干抽不能产生足够的细胞计数用于诊断的患者不能进行分类评估，终点也不符合条件。
  11. 细胞学或病理学证实患有活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病。 在没有临床 CNS 疾病的情况下，不需要腰椎穿刺。 如果 CNS 已通过记录的阴性腰椎穿刺清除，则 CNS 受累史本身并不是排他性的。

  12. 患有严重或活动性心血管疾病，具体包括但不限于：

    1. 帕纳替尼首次给药前 3 个月内出现心肌梗死
    2. 有临床意义的房性心律失常或任何室性心律失常的病史
    3. 普纳替尼首次给药前 3 个月内出现不稳定型心绞痛
    4. 普纳替尼首次给药前 3 个月内出现充血性心力衰竭
  13. 患有与 CML 或 Ph+ ALL 无关的严重出血性疾病。
  14. 有胰腺炎或酗酒史。
  15. 患有不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯 > 450 mg/dL）。
  16. 患有吸收不良综合征或其他可能影响口服普纳替尼吸收的胃肠道疾病。
  17. 在过去 3 年内被诊断出患有另一种原发性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌，或控制性前列腺癌除外，允许在 3 年内）。
  18. 怀孕或哺乳期。 育龄妇女必须同意从签署知情同意书到随访访视的有效避孕措施，即最后一次普纳替尼给药后约 30 天。
  19. 在普纳替尼首次给药前 14 天内接受过大手术（小手术除外，例如导管放置或 BM 活检）。
  20. 有持续或活动性感染（包括已知的人类免疫缺陷病毒 [HIV]、乙型肝炎病毒 [HBV] 或丙型肝炎病毒 [HCV] 病史）。 在没有病史的情况下，不需要对这些病毒进行检测。
  21. 患有研究者或医疗监督员认为会危及患者安全或干扰研究药物安全性评估的任何病症或疾病。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第一阶段剂量递增
阶段1
药品：普纳替尼 - 1 期
至少前 6 名患者每天口服一次 30 毫克剂量的普纳替尼。 如果没有观察到剂量限制性毒性，下一位患者将接受每天一次口服 45 毫克剂量的普纳替尼。 一旦推荐剂量得到确认，所有患者都可以接受推荐剂量，由研究者决定。
其他名称：
  • AP24534
实验性的：二期扩建
阶段2
药品：普纳替尼 - 2 期
在剂量递增阶段确定的普纳替尼推荐剂量。 此外，3 名患者将接受 15 mg 剂量，每天一次，持续 8 天，用于 PK 测试。 在 PK 测试完成后，这些 PK 患者可能会被允许接受推荐剂量，由研究者决定。
其他名称：
  • AP24534

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 阶段：具有剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者数量作为确定 Ponatinib 推荐剂量的安全性指标
大体时间：第 1 周期（周期长度 = 28 天）
DLT 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 4.0 版进行评估，定义为以下任何事件：1. 等级大于或等于 (>=) 3 非血液学事件，例外情况医学上可控的毒性（例如恶心、呕吐、疲劳、电解质紊乱、超敏反应）持续时间 <=3 天，但不包括脱发； 2. 错过剂量：由于第一个周期中的 AE，超过 28 天的计划 ponatinib 剂量的 >25%； 3. 发热性中性粒细胞减少症（发生 ANC <500/微升同时温度升高 >101 华氏度），当中性粒细胞减少症与潜在的急性白血病无关时，定义为血液学毒性：剂量限制性血液学毒性是发生a 4 级血细胞减少 >28 天，研究者认为与基础疾病无关。 骨髓检查必须证明 <5% 的细胞构成。
第 1 周期（周期长度 = 28 天）
第 2 阶段，CP-CML 参与者：具有主要细胞遗传学反应 (MCyR) 的参与者百分比
大体时间：长达 60 个月的基线
MCyR 定义为在研究​​治疗开始后达到完全细胞遗传学反应 (CCyR) 或部分细胞遗传学反应 (PCyR) 的参与者百分比。 细胞遗传学反应是骨髓中费城染色体阳性 (Ph+) 中期的百分比。 CCyR：无 Ph+ 细胞。 PCyR：1% 至 35% Ph+ 细胞。 已经在 PCyR 中进入研究的参与者必须达到 CCyR，才能被视为已确认 MCyR 率的成功。
长达 60 个月的基线
第 2 阶段，BP-CML 和 Ph+ALL：具有主要血液学反应 (MaHR) 的参与者的百分比
大体时间：长达 60 个月的基线
MaHR 被定义为具有完全血液学反应 (CHR) 或无白血病证据 (NEL) 的参与者的百分比。 MaHR 反应通过外周血全血细胞计数 (CBC) 确认，并在观察到反应后不早于 28 天进行分类。 CHR 的反应标准报告为白细胞 (WBC) <= 机构正常上限 (ULN)、绝对中性粒细胞计数 (ANC) >=1000/mm^3、血小板 >=100,000/mm^3、无原始细胞或外周血早幼粒细胞，BM母细胞<=5%，外周血早幼粒细胞<5%，外周血嗜碱性粒细胞<5%，无髓外受累； NEL 的反应标准报告为 WBC <= 机构 ULN，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，BM 原始细胞 <= 5%，外周血中骨髓细胞加后幼粒细胞 <5%，外周血中嗜碱性粒细胞 <5%，无髓外受累，在以下至少一项：(i) 20,000/mm^3<=血小板<100,000/mm^3； (ii) 500/mm^3<=ANC<1000/mm^3。
长达 60 个月的基线

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
CP-CML 参与者：CHR 参与者的百分比
大体时间：长达 60 个月的基线
血液学反应被定义为 CP-CML 参与者的 CHR。 在 CHR 中进入试验并在研究中继续符合 CHR 标准的参与者被分析为反应者。 CHR 的反应标准被报告为 WBC <= 机构 ULN，血小板 <450,000 每立方毫米 (/mm^3)，外周血中无母细胞或早幼粒细胞，外周血中的髓细胞加早幼粒细胞 <5%，外周血中的嗜碱性粒细胞 <5 %，无髓外受累（包括无肝大或脾大）。
长达 60 个月的基线
CP-CML、AP-CML、BP-CML 和 Ph+ALL 参与者：已确认 MCyR 的参与者百分比
大体时间：长达 60 个月的基线
确认的 MCyR 定义为间隔至少 28 天的 2 次 CCyR 或 PCyR 评估。 进入 PCyR 试验的参与者必须完成连续两次 CCyR 评估，相隔不少于 28 天，才能被视为符合确认 MCyR 的标准。 以低于 PCyR 进入试验的参与者必须完成连续两次 PCyR 或 CCyR 评估，相隔不少于 28 天，才能被视为符合确认 MCyR 的标准。 CCyR：无 Ph+ 细胞。 PCyR：1% 至 35% Ph+ 细胞。
长达 60 个月的基线
CP-CML、AP-CML、BP-CML 和 Ph+ALL 参与者：具有主要分子反应 (MMR) 的参与者百分比
大体时间：长达 60 个月的基线
MMR 被定义为 BCR-ABL 的逆转录转录物与 ABL 在国际范围内 <= 0.1% 的比率（相当于转录物减少 3 个对数）。 在以下任何情况下，参与者都是无反应者：在基线时检测不到 BCR-ABL 或 ABL 水平，没有有效的基线或基线后评估，以及仅对 e1a2 变体进行基线评估。
长达 60 个月的基线
CP-CML、AP-CML、BP-CML 和 Ph+ALL 参与者：中位反应时间 (TTR)
大体时间：从研究治疗的第一次剂量到第一次达到反应标准（最多 60 个月）
反应时间定义为从研究治疗的第一次给药到第一次达到反应标准的时间间隔，在最后一次反应评估时截尾。 通过 Kaplan-Meier 方法估计中位反应时间。
从研究治疗的第一次剂量到第一次达到反应标准（最多 60 个月）
CP-CML 和晚期阶段参与者：中位反应持续时间 (DOR)
大体时间：从满足缓解标准的第一次评估到首次满足进展标准（最多 60 个月）
DOR：满足反应标准的第一次评估到达到进展标准之间的间隔，在满足反应标准的最后日期截尾。 使用 Kaplan-Meier 方法估算 DOR。 CP 的进展标准是：死亡、AP/BP 的发展或 CHR 缺失（没有细胞发生反应），或 MCyR 缺失，或无 CHR 参与者的 WBC 增加（WBC 至少有 2 次加倍至 >20,000相隔 4 周，治疗第一周后），通过至少相隔 4 周的全血细胞 (CBC) 的发育所证实； AP 是：死亡、确诊 BP 的发展、在 2 周内失去先前的主要/次要血液学反应，或在 4 周内所有评估中外周血/BM 原始细胞百分比未从基线水平下降； BP/Ph+ALL 是：在 4 周内死亡/外周血或 BM 原始细胞增加。 按计划，通过进入突变（T315I 和其他）报告所有参与者的 DOR。
从满足缓解标准的第一次评估到首次满足进展标准（最多 60 个月）
CP-CML 和晚期阶段参与者：中位无进展生存期 (PFS)
大体时间：从满足反应标准的第一次评估到达到进展或死亡标准（最长 60 个月）
PFS：从第一次研究治疗剂量到达到进展或死亡标准的时间间隔，在最后一次反应评估时删失。 使用 Kaplan-Meier 方法估算 PFS。 CP 的进展标准是：死亡、AP/BP 的发展或 CHR 缺失（没有细胞发生反应），或 MCyR 缺失，或无 CHR 参与者的 WBC 增加（WBC 至少有 2 次加倍至 >20,000相隔 4 周，在治疗第一周后），正如至少相隔 4 周的 CBC 发展所证实的那样； AP 是：死亡、确诊 BP 的发展、在 2 周内失去先前的主要/次要血液学反应，或在 4 周内所有评估中外周血/BM 原始细胞百分比未从基线水平下降； BP/Ph+ALL 是：在 4 周内死亡或外周血或 BM 原始细胞增加。 按计划，按进入突变（T315I 和其他）报告所有参与者的 PFS。
从满足反应标准的第一次评估到达到进展或死亡标准（最长 60 个月）
CP-CML 和晚期阶段参与者：总生存期 (OS)
大体时间：从研究治疗的第一剂到死亡（最多 60 个月）
OS 被定义为从研究治疗的第一次剂量到死亡的间隔，在已知参与者还活着的最后日期截尾。 使用 Kaplan-Meier 方法估计总生存期。 按计划，通过进入突变（T315I 和其他）报告所有参与者的 OS。
从研究治疗的第一剂到死亡（最多 60 个月）
Cmax：普纳替尼的最大观察血浆浓度
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
Tmax：普纳替尼达到 Cmax 的时间
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
AUC(0-24)：普纳替尼给药后 0 至 24 小时血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
T1/2：普纳替尼的终末期消除半衰期
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Ariad Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2012年8月31日

初级完成 (实际的)

2018年8月2日

研究完成 (实际的)

2018年8月2日

研究注册日期

首次提交

2012年8月13日

首先提交符合 QC 标准的

2012年8月15日

首次发布 (估计)

2012年8月17日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年6月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年3月9日

最后验证

2022年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AP24534-11-106

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

武田为符合条件的研究提供去识别化个体参与者数据 (IPD) 的访问权限，以帮助合格的研究人员实现合法的科学目标（武田的数据共享承诺可在 https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= 5). 这些 IPD 将在数据共享请求获得批准后并根据数据共享协议的条款在安全的研究环境中提供。

IPD 共享访问标准

符合条件的研究的 IPD 将根据 https://vivli.org/ourmember/takeda/ 上描述的标准和流程与合格的研究人员共享。 对于获得批准的请求，研究人员将能够访问匿名数据（以根据适用的法律法规尊重患者的隐私）以及根据数据共享协议的条款实现研究目标所需的信息。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会
  • 企业社会责任

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