Um estudo de ponatinibe em participantes japoneses com leucemia mielóide crônica (LMC) e leucemia linfoblástica aguda Ph+ (ALL)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter LMC em qualquer fase (CP, PA ou BP de qualquer fenótipo) ou Ph+ ALL, como segue:

   • Todos os pacientes devem ter citogenética de medula óssea (MO) de triagem com bandagem convencional realizada dentro de 42 dias antes do início do tratamento.
   • O exame de pelo menos 20 metáfases é necessário em pacientes em PC. Se menos de 20 metáfases forem examinadas, o aspirado de MO deve ser repetido.
   • Aspirado de BM adequado com contagens diferenciais de células é necessário em pacientes com AP, BP ou Ph+ ALL. Se não for obtido um aspirado adequado, o aspirado deve ser repetido.
2. Ser previamente tratado e resistente, ou intolerante, conforme definido no protocolo, a dasatinib ou nilotinib para LMC ou pelo menos um TKI para Ph+ ALL, independentemente de dasatinib ou nilotinib ou o TKI anterior ter sido usado para tratar recém-diagnosticado ou resistente pacientes.
3. Deve ter ≥ 18 anos.
4. Fornecer consentimento informado por escrito.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Expectativa de vida mínima de 3 meses ou mais.
7. Função renal adequada definida como creatinina sérica < 1,5 × limite superior do normal (LSN) para instituição.

8. Função hepática adequada definida como:

   1. Bilirrubina total < 1,5 × LSN
   2. Alanina aminotransferase (ALT [SGPT]) e aspartato aminotransferase (AST [SGOT]) < 2,5 × LSN para instituição (< 5 × LSN se envolvimento hepático com leucemia)
   3. Tempo de protrombina < 1,5 × LSN

9. Estado pancreático normal definido como:

   1. Lipase ≤ 1,5 × LSN para instituição
   2. Amilase ≤ 1,5 × LSN para instituição
10. Intervalo QT normal corrigido (Fridericia) (QTcF) na avaliação de triagem de ECG, definido como QTcF de ≤ 450 ms em homens ou ≤ 470 ms em mulheres.
11. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser documentado antes da inscrição.
12. Pacientes do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais durante a participação neste estudo.
13. Capacidade de cumprir os procedimentos do estudo, na opinião do Investigador.

Critério de exclusão:

Os pacientes não são elegíveis para participação no estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão:

1. Recebeu terapia TKI dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose de ponatinibe, ou não se recuperou (> grau 1 pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 [NCI CTCAE v.4.0]) de eventos adversos (EAs) (exceto alopecia) devido a agentes administrados anteriormente.

2. Recebeu outras terapias como segue:

   1. Para pacientes com CP e AP, receberam interferon, citarabina ou imunoterapia em 14 dias, ou qualquer outra quimioterapia citotóxica, radioterapia ou terapia experimental em 28 dias antes de receber a primeira dose de ponatinibe.
   2. Para pacientes com BP, receberam quimioterapia dentro de 7 dias antes da primeira dose de ponatinibe. Caso contrário, aplica-se 2a.
   3. Para pacientes Ph+ ALL, receberam corticosteróides dentro de 24 horas antes da primeira dose de ponatinib e outra quimioterapia dentro de 7 dias antes da primeira dose de ponatinib. Caso contrário, aplica-se 2a.
   4. Todos os pacientes são excluídos se não tiverem se recuperado (> grau 1 por NCI CTCAE v.4.0) de EAs (exceto alopecia) devido a agentes administrados anteriormente.
3. Foram submetidos a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco < 60 dias antes de receber a primeira dose de ponatinibe; qualquer evidência de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) ou GVHD em curso que requeira terapia imunossupressora.
4. Tome medicamentos conhecidos por estarem associados a Torsades de Pointes.
5. Requer tratamento concomitante com agentes imunossupressores, exceto corticosteróides prescritos para um curto período de terapia.
6. Já foram tratados anteriormente com ponatinibe.
7. Os pacientes com CP-CML são excluídos se estiverem em CCyR.
8. Pacientes com CP-CML são excluídos se um aspirado de BM basal adequado para análise citogenética convencional com 20 metáfases examinadas não estiver disponível.
9. Pacientes com AP-CML, BP-CML ou Ph+ ALL são excluídos se estiverem em MaHR.
10. Pacientes com AP-CML, BP-CML ou Ph+ ALL são excluídos se um aspirado de BM basal adequado para contagem de células e relatório diferencial não estiver disponível. Pacientes com medula fibrótica ou torneira seca que não produz contagens de células adequadas para o diagnóstico não são avaliáveis ​​para classificação e os desfechos não são elegíveis.
11. Tem doença ativa do sistema nervoso central (SNC), conforme evidenciado por citologia ou patologia. Na ausência de doença clínica do SNC, a punção lombar não é necessária. A própria história de envolvimento do SNC não é excludente se o SNC tiver sido limpo com uma punção lombar negativa documentada.

12. Tem doença cardiovascular significativa ou ativa, incluindo especificamente, mas não se limitando a:

    1. Infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da primeira dose de ponatinibe
    2. História de arritmia atrial clinicamente significativa ou qualquer arritmia ventricular
    3. Angina instável dentro de 3 meses antes da primeira dose de ponatinibe
    4. Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 3 meses antes da primeira dose de ponatinibe
13. Tem um distúrbio hemorrágico significativo não relacionado a CML ou Ph+ ALL.
14. Tem histórico de pancreatite ou abuso de álcool.
15. Ter hipertrigliceridemia descontrolada (triglicerídeos > 450 mg/dL).
16. Tem síndrome de má absorção ou outra doença gastrointestinal que possa afetar a absorção de ponatinib administrado por via oral.
17. Foram diagnosticados com outra malignidade primária nos últimos 3 anos (exceto para câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ, ou câncer de próstata controlado, que são permitidos dentro de 3 anos).
18. Está grávida ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar com uma contracepção eficaz desde o momento da assinatura do consentimento informado até a visita de acompanhamento, aproximadamente 30 dias após a última dose de ponatinibe.
19. Foi submetido a cirurgia de grande porte (com exceção de procedimentos cirúrgicos menores, como colocação de cateter ou biópsia de medula óssea) dentro de 14 dias antes da primeira dose de ponatinibe.
20. Tem infecção ativa ou contínua (incluindo história conhecida de vírus da imunodeficiência humana [HIV], vírus da hepatite B [HBV] ou vírus da hepatite C [HCV]). O teste para esses vírus não é necessário na ausência de histórico.
21. Sofrer de qualquer condição ou doença que, na opinião do Investigador ou do Monitor Médico, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação da segurança do medicamento do estudo.