小児/青年期再発および難治性固形腫瘍に対するシロリムスとシクロホスファミドおよびトポテカン

包含基準:

• 年齢：患者は、研究登録時に12か月以上30歳でなければなりません。
• 診断: 内因性脳幹腫瘍を有する患者、視神経経路神経膠腫を有する患者、および松果体腫瘍を有する患者および血清またはCSFα-フェトプロテインまたはベータHCG。
• 疾患の状態：患者は測定可能または評価可能な疾患にかかっている必要があります
• 治療の選択肢: 患者の現在の病状は、既知の治療法がないものでなければなりません。
• パフォーマンス レベル: 16 歳以上の患者では Karnofsky 50%、16 歳の患者では Lansky 50。 注: CNS 腫瘍患者の神経学的欠損は、試験登録前の最低 1 週間は比較的安定している必要があります。 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。 (付録 I)

• 以前の治療：患者は、以前のすべての抗がん化学療法による急性毒性の影響から完全に回復している必要があります。

  • 骨髄抑制化学療法：患者は、この研究への登録から2週間以内に骨髄抑制療法を受けてはなりません（以前のニトロソウレアの場合は6週間）。
  • 造血成長因子: 長時間作用型成長因子の最終投与から少なくとも 14 日後 (例: Neulasta) または短時間作用型成長因子の場合は 7 日間。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります。
  • 生物学的（抗腫瘍剤）：生物学的薬剤による最後の治療から少なくとも7日が経過している必要があります。 投与から 7 日を超えて有害事象の発生が確認されている薬剤については、有害事象の発生が確認されている期間を超えて、この期間を延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります。
  • 免疫療法: あらゆるタイプの免疫療法の完了から少なくとも 4 週間。 腫瘍ワクチン。
  • モノクローナル抗体: モノクローナル抗体による前治療から少なくとも 7 日または 3 半減期のいずれか長い方が経過している必要があります。 一般的なモノクローナル抗体の半減期のリストについては、付録 III を参照してください。
  • XRT：局所緩和XRT（小さな港）と研究への登録のために2週間以上経過している必要があります。 以前の全身照射 (TBI)、骨盤の 50% 以上への放射線、または頭蓋脊髄放射線から少なくとも 24 週間が経過している必要があります。 -患者が他の実質的なBM放射線を受けた場合、6週間以上経過している必要があります。 > 以前の MIBG 治療で 6 週間;測定可能または評価可能な疾患の部位が 1 つしかない患者の場合、その部位が放射線照射後に明らかな進行を示すか、または放射線照射から少なくとも 2 か月が経過し、生検で生存腫瘍の証拠が残っている場合を除き、その部位に放射線を照射してはなりません、FDGペットスキャンまたは MIBG スキャン。
  • 幹細胞移植 (SCT): 患者は、自家幹細胞移植による骨髄破壊療法の 12 週間後に適格です (プロトコル療法の開始からの時間)。 患者は、骨髄破壊療法後に適切な骨髄機能の定義（以下の臓器機能の要件を参照）を満たす必要があります。 非骨髄破壊的治療後に幹細胞再注入を受けた患者は、6.1.7.1 の末梢血球数基準を満たすと適格となります。同種幹細胞移植後の患者の状態は、移植後 1 年を超えていない限り除外されます。 3 か月以上で、アクティブな GVHD がない。
  • シロリムス、シクロホスファミドまたはトポテカンによる以前の治療：単剤としてこれらの薬物のいずれかで以前に治療された患者は、この研究の対象となります。 3 種類の薬剤のうち 2 種類で以前に治療を受けた患者も適格ですが、以前に 3 種類の薬剤すべてを組み合わせて治療した患者は適格ではありません。
• -以前にシロリムス類似体で治療された患者（例： テムシロリムス、エベロリムス、またはリダフォロリムス）も対象です。

臓器機能要件

• 適切な骨髄機能の定義:

  • 骨髄浸潤のない固形腫瘍患者の場合：
• 末梢絶対好中球数 (ANC) 750/L

• -血小板数75,000 / L（輸血に依存しない、登録前の7日間以内に血小板輸血を受けていないと定義）

  • 既知の骨髄転移性疾患を有する患者：
• -末梢絶対好中球数（AND）≧750 / L
• 血小板数≧25,000/L 輸血は血小板基準に達することが許可されています。 これらの患者は、血液毒性について評価できず、血小板輸血に抵抗性であることがわかっていてはなりません。 すべてのコホートの少なくとも 3 分の 2 (3 分の 2 または 6 分の 4) が血液毒性について評価可能でなければなりません。

適切な肝機能の定義:

• ビリルビン (抱合体 + 非抱合体の合計) 1.5 x 年齢の正常上限値 (ULN)
• SGPT (ALT) 110 U/L. この調査では、SGPT の ULN は 45 U/L です。
• 血清アルブミン 2 g/dL

適切な肺機能の定義:

• 安静時呼吸困難なし
• 酸素補給の既知の要件なし
• 活動性肺炎は知られていない

中枢神経系機能の定義:

• 非酵素誘発性抗けいれん薬を使用している場合、および発作が十分に制御されている場合、発作障害の患者が登録される場合があります。 (推奨される非酵素誘発性抗けいれん薬のリストについては、付録 IV を参照してください)。
• -以前の治療に起因する神経系障害（CTCAE v4）は、グレード2以下でなければなりません。
• -血清空腹時トリグリセリドレベル≤300mg/dL（≤3.42mmol/L）および血清コレステロールレベル≤300mg/dL（≤7.75mmol/L）

除外基準:

• 妊娠中または授乳中：妊娠中または授乳中の女性は、動物/ヒト研究で見られるような胎児および催奇形性有害事象のリスクがあるため、この研究には参加しません。 初経後の女児は妊娠検査を受ける必要があります。 生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。

• 併用薬：

  • コルチコステロイド: コルチコステロイドを必要とする患者で、過去 7 日間、コルチコステロイドの用量が安定していない、または減少している。
  • 抗がん剤：現在他の抗がん剤を服用中の方は対象外です。
  • 酵素誘発性抗けいれん薬：現在酵素誘発性抗けいれん薬を服用している患者は適格ではありません。
  • CYP3A4 活性剤: 患者は、次の強力な CYP3A4 誘導剤または阻害剤のいずれかを受けてはなりません: エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、アジスロマイシン、イトラコナゾール、グレープフルーツ ジュースまたはセントジョンズ ワート。 研究療法中に避けるべき他の既知の CYP3A4 誘導剤および阻害剤のリストは、付録 V に含まれています。
• 感染症：活動性または制御不能な感染症を患っている患者は適格ではありません。 長期の抗真菌療法を受けている患者は、疑いのあるX線病変で培養および生検が陰性であり、他の臓器機能基準を満たしている場合、依然として適格です。

治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者は適格ではありません。

• シロリムス、シクロホスファミド、またはトポテカンと同様の組成の化合物に起因するアレルギー反応の既往のある患者は適格ではありません。