Сиролимус с циклофосфамидом и топотеканом при рецидивирующих и рефрактерных солидных опухолях у детей/подростков

Критерии включения:

• Возраст: пациенты должны быть старше 12 месяцев и старше 30 лет на момент включения в исследование.
• Диагноз: Пациенты должны иметь гистологическую верификацию солидной опухоли, включая лимфомы, при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, пациентов с глиомами зрительного пути и пациентов с опухолями шишковидной железы и повышением уровня альфа-фетопротеина в сыворотке или спинномозговой жидкости или бета-ХГЧ.
• Статус заболевания: у пациентов должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание.
• Терапевтические возможности: Текущее болезненное состояние пациента должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии.
• Уровень эффективности: Karnofsky 50% для пациентов старше 16 лет и Lansky 50 для пациентов старше 16 лет. Примечание. Неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 1 недели до включения в исследование. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности. (Приложение I)

• Предыдущая терапия: пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противоопухолевой химиотерапии.

  • Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты не должны получать миелосупрессивную терапию в течение 2 недель после включения в это исследование (6 недель, если до этого применялась нитрозомочевина).
  • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
  • Биологический (противоопухолевый агент): должно пройти не менее 7 дней после последней обработки биологическим агентом. Для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
  • Иммунотерапия: по крайней мере, 4 недели после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины.
  • Моноклональные антитела: с момента предшествующего лечения моноклональными антителами должно пройти не менее 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что больше. См. в Приложении III список периодов полувыведения обычных моноклональных антител.
  • XRT: должно пройти ≥ 2 недель для местной паллиативной XRT (малый порт) и включения в исследование. Должно пройти не менее 24 недель с момента предшествующего тотального облучения тела (ЧМТ), облучения ≥50% таза или краниоспинального облучения; должно пройти ≥ 6 недель, если пациент получил другое существенное облучение ГМ; > 6 недель для предшествующей терапии MIBG; Для пациентов только с одним очагом заболевания, поддающимся измерению или оценке, облучение этого участка не должно проводиться, за исключением случаев, когда в этом участке наблюдается явное прогрессирование после облучения или прошло не менее 2 месяцев после облучения, а их останки свидетельствуют о жизнеспособной опухоли при биопсии, ФДГ. сканирование домашних животных или сканирование MIBG.
  • Трансплантация стволовых клеток (SCT): Пациенты имеют право на участие через 12 недель после миелоаблативной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (с момента начала терапии по протоколу). Пациенты должны соответствовать адекватному определению функции костного мозга (см. требования к функциям органов ниже) после миелоаблативной терапии. Пациенты, получившие реинфузию стволовых клеток после немиелоаблативной терапии, имеют право на участие, если они соответствуют критериям анализа периферической крови, указанным в 6.1.7.1. Состояние пациентов после трансплантации стволовых клеток исключено, за исключением случаев, когда они старше 1 года после трансплантации, не получали иммуносупрессивную терапию в течение более 3 мес и не имеют активной РТПХ.
  • Предшествующее лечение сиролимусом, циклофосфамидом или топотеканом. Пациенты, ранее получавшие любой из этих препаратов в качестве монотерапии, будут иметь право на участие в этом исследовании. Пациенты, ранее получавшие два из трех препаратов, также будут иметь право на участие, однако пациенты, ранее получавшие лечение всеми тремя препаратами в комбинации, не будут соответствовать критериям.
• Пациенты, ранее получавшие лечение аналогами сиролимуса (например, Темсиролимус, эверолимус или ридафоролимус) также подходят.

Требования к функциям органов

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  • Для пациентов с солидными опухолями без поражения костного мозга:
• Периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) 750/л

• Количество тромбоцитов 75 000/л (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение 7 дней до включения в исследование)

  • Пациенты с известным метастатическим поражением костного мозга:
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (И) ≥ 750/л
• Количество тромбоцитов ≥ 25 000/л Переливания разрешены для достижения критериев тромбоцитов. Эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности, и не должно быть известно, что они невосприимчивы к переливанию тромбоцитов. Не менее двух третей (2 из 3 или 4 из 6) каждой когорты должны быть оценены на предмет гематологической токсичности.

Адекватная функция печени определяется как:

• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста
• СГПТ (АЛТ) 110 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
• Сывороточный альбумин 2 г/дл

Адекватная функция легких определяется как:

• Отсутствие одышки в покое
• Нет известной потребности в дополнительном кислороде
• Активный пневмонит неизвестен.

Функция центральной нервной системы определяется как:

• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают противосудорожные препараты, не индуцирующие ферменты, и если судороги хорошо контролируются. (См. Приложение IV для списка рекомендуемых противосудорожных препаратов, не вызывающих ферментов).
• Нарушения нервной системы (CTCAE v4), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть ≤ степени 2.
• Уровень триглицеридов в сыворотке натощак ≤ 300 мг/дл (≤ 3,42 ммоль/л) и уровень холестерина в сыворотке ≤ 300 мг/дл (≤7,75 ммоль/л)

Критерий исключения:

• Беременность или кормление грудью: Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции.

• Сопутствующие лекарства:

  • Кортикостероиды: пациенты, нуждающиеся в кортикостероидах, которые не получали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение предшествующих 7 дней.
  • Противораковые агенты: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
  • Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты: пациенты, которые в настоящее время получают противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, не подходят.
  • Активные вещества CYP3A4: пациенты не должны получать какие-либо из следующих мощных индукторов или ингибиторов CYP3A4: эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, азитромицин, итраконазол, грейпфрутовый сок или зверобой. Список других известных индукторов и ингибиторов CYP3A4, которых следует избегать во время исследуемой терапии, включен в Приложение V.
• Инфекция: пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией не имеют права. Пациенты, получающие длительную противогрибковую терапию, по-прежнему имеют право на участие в исследовании, если они имеют отрицательные результаты посева и биопсии при подозрении на рентгенологические поражения и соответствуют другим критериям функции органов.

Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.

• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе на соединения, сходные по составу с сиролимусом, циклофосфамидом или топотеканом, не подходят.