Sirolimus s cyklofosfamidem a topotekanem pro dětské/adolescentní relapsující a refrakterní pevné nádory

Kritéria pro zařazení:

• Věk: V době zařazení do studie musí být pacientům > 12 měsíců a 30 let.
• Diagnóza: Pacienti musí mít histologickou verifikaci solidního tumoru, včetně lymfomů, při původní diagnóze nebo relapsu s výjimkou pacientů s vnitřními tumory mozkového kmene, pacientů s gliomy optické dráhy a pacientů s tumory epifýzy a zvýšením sérového nebo CSF ​​alfa-fetoproteinu nebo beta-HCG.
• Stav onemocnění: Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Terapeutické možnosti: Současný stav onemocnění pacienta musí být takový, pro který není známá kurativní terapie.
• Úroveň výkonnosti: Karnofsky 50 % pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky 50 pro pacienty ve věku 16 let. Poznámka: Neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní minimálně 1 týden před zařazením do studie. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu. (Příloha I)

• Předchozí léčba: Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie.

  • Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti nesměli podstoupit myelosupresivní léčbu během 2 týdnů od zařazení do této studie (6 týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovině).
  • Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor. U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
  • Biologické (antineoplastické činidlo): Po posledním ošetření biologickým přípravkem musí uplynout alespoň 7 dní. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech od podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
  • Imunoterapie: Nejméně 4 týdny od ukončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny.
  • Monoklonální protilátky: Od předchozí léčby monoklonální protilátkou musí uplynout alespoň 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší. Seznam poločasů běžných monoklonálních protilátek naleznete v příloze III.
  • XRT: Pro lokální paliativní XRT (malý port) a zařazení do studie musí uplynout ≥ 2 týdny. Od předchozího celkového ozáření těla (TBI), ozáření ≥ 50 % pánve nebo kraniospinálního ozáření musí uplynout alespoň 24 týdnů; ≥ 6 týdnů musí uplynout, pokud pacient dostal jiné podstatné záření BM; > 6 týdnů pro předchozí terapii MIBG; U pacientů s pouze jedním místem měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění nesmí být toto místo ozařováno, pokud toto místo neprokázalo jasnou progresi po ozáření nebo neuplynuly alespoň 2 měsíce od ozáření a jejich zbytky prokázaly při biopsii životaschopný nádor, FDG pet scan nebo MIBG scan.
  • Transplantace kmenových buněk (SCT): Pacienti jsou způsobilí 12 týdnů po myeloablativní léčbě autologní transplantací kmenových buněk (načasováno od zahájení protokolární terapie). Pacienti musí splňovat adekvátní definici funkce kostní dřeně (viz požadavky na funkci orgánů níže) po myeloablativní léčbě. Pacienti, kteří dostali reinfuzi kmenových buněk po nemyeloablativní léčbě, jsou vhodní, jakmile splní kritéria pro obraz periferní krve v 6.1.7.1 Stav pacientů po alogenní transplantaci kmenových buněk je vyloučen, pokud nejsou starší než 1 rok po transplantaci a nemají žádnou imunosupresivní léčbu. více než 3 měsíce a nemají aktivní GVHD.
  • Předchozí léčba sirolimem, cyklofosfamidem nebo topotekanem: Pro tuto studii budou způsobilí pacienti, kteří byli dříve léčeni některým z těchto léků jako samostatnými látkami. Pacienti, kteří byli dříve léčeni dvěma ze tří léků, budou také způsobilí, ale pacienti dříve léčení všemi třemi látkami v kombinaci nebudou způsobilí.
• Pacienti dříve léčení analogy sirolimu (např. Temsirolimus, everolimus nebo ridaforolimus) jsou také vhodné.

Požadavky na funkci orgánů

• Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná jako:

  • U pacientů se solidními nádory bez postižení kostní dřeně:
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) 750/l

• Počet krevních destiček 75 000/l (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček během 7 dnů před zařazením)

  • Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně:
• Periferní absolutní počet neutrofilů (AND) ≥ 750/l
• Počet krevních destiček ≥ 25 000/l Pro dosažení kritérií krevních destiček jsou povoleny transfuze. U těchto pacientů nebude možné hodnotit hematologickou toxicitu a nesmí být známo, že jsou refrakterní na transfuze krevních destiček. Alespoň dvě třetiny (2 ze 3 nebo 4 ze 6) každé kohorty musí být hodnotitelné na hematologickou toxicitu.

Přiměřená funkce jater definovaná jako:

• Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• SGPT (ALT) 110 U/L. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.
• Sérový albumin 2 g/dl

Adekvátní plicní funkce definovaná jako:

• Žádná dušnost v klidu
• Není známa žádná potřeba doplňkového kyslíku
• Žádná známá aktivní pneumonitida

Funkce centrálního nervového systému definovaná jako:

• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva neindukující enzymy a pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány. (Viz Příloha IV pro seznam doporučených antikonvulziv nevyvolávajících enzymy).
• Poruchy nervového systému (CTCAE v4) vyplývající z předchozí léčby musí být ≤ 2. stupně.
• Hladina triglyceridů v séru nalačno ≤ 300 mg/dl (≤ 3,42 mmol/l) a hladina cholesterolu v séru ≤ 300 mg/dl (≤ 7,75 mmol/l)

Kritéria vyloučení:

• Těhotenství nebo kojení: Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli riziku fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/u lidech. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody.

• Doprovodné léky:

  • Kortikosteroidy: Pacienti vyžadující kortikosteroidy, kteří posledních 7 dní nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů.
  • Protirakovinná činidla: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí.
  • Antikonvulziva indukující enzymy: Pacienti, kteří v současné době užívají antikonvulziva indukující enzymy, nejsou způsobilí.
  • Aktivní látky CYP3A4: Pacienti nesmí užívat žádný z následujících silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4: erythromycin, klarithromycin, ketokonazol, azithromycin, itrakonazol, grapefruitový džus nebo třezalku tečkovanou. Seznam dalších známých induktorů a inhibitorů CYP3A4, kterým je třeba se během studijní terapie vyhnout, je uveden v příloze V.
• Infekce: Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí nejsou způsobilí. Pacienti na prodloužené antimykotické léčbě jsou stále vhodní, pokud jsou kultivační a biopsie negativní u suspektních radiografických lézí a splňují další kritéria orgánové funkce.

Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.

• Pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného složení jako sirolimus, cyklofosfamid nebo topotekan nejsou vhodní.