西罗莫司联合环磷酰胺和托泊替康治疗儿童/青少年复发难治性实体瘤

纳入标准：

• 年龄：患者在参加研究时必须年满 12 个月且年满 30 岁。
• 诊断：患者必须在最初诊断或复发时对实体瘤（包括淋巴瘤）进行组织学验证，但固有脑干肿瘤患者、视神经胶质瘤患者和松果体肿瘤患者以及血清或 CSF 甲胎蛋白或β-HCG。
• 疾病状态：患者必须患有可测量或可评估的疾病
• 治疗选择：患者当前的疾病状态必须是一种尚无已知治疗方法的疾病。
• 性能水平：对于 16 岁以上的患者，Karnofsky 50%，对于 16 岁的患者，Lansky 50。 注意：CNS 肿瘤患者的神经功能缺损必须在参加研究前至少 1 周内保持相对稳定。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。 （附录一）

• 既往治疗：患者必须已从所有既往抗癌化疗的急性毒性作用中完全康复。

  • 骨髓抑制化疗：患者在参加本研究后 2 周内不得接受骨髓抑制治疗（如果之前使用过亚硝基脲，则为 6 周）。
  • 造血生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta）或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
  • 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次使用生物制剂治疗后必须至少经过 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
  • 免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 4 周，例如 肿瘤疫苗。
  • 单克隆抗体：自先前用单克隆抗体治疗后，必须至少经过 7 天或 3 个半衰期，以较长者为准。 有关常见单克隆抗体的半衰期列表，请参阅附录 III。
  • XRT：局部姑息性 XRT（小端口）和注册研究必须经过 ≥ 2 周。 自先前的全身照射 (TBI)、骨盆 ≥50% 的辐射或颅脊髓辐射以来，必须至少过去 24 周；如果患者接受过其他大量 BM 辐射，则必须超过 6 周； > 6 周之前的 MIBG 治疗；对于仅有一个可测量或可评估疾病部位的患者，不得对该部位进行放疗，除非该部位在放疗后表现出明显的进展或自放疗后至少 2 个月过去并且活检、FDG 仍有存活肿瘤的证据宠物扫描或 MIBG 扫描。
  • 干细胞移植 (SCT)：患者在使用自体干细胞移植进行清髓治疗 12 周后符合条件（从方案治疗开始算起）。 清髓治疗后，患者必须满足足够的骨髓功能定义（参见下面的器官功能要求）。 在非清髓性治疗后接受干细胞再输注的患者一旦符合 6.1.7.1 异基因干细胞移植后患者状态的外周血细胞计数标准，则被排除在外，除非他们在移植后 > 1 年，已停止所有免疫抑制治疗超过 3 个月并且没有活动性 GVHD。
  • 既往接受过西罗莫司、环磷酰胺或托泊替康治疗：以前接受过这些药物中的任何一种作为单一药物治疗的患者将有资格参加本研究。 以前接受过三种药物中的两种治疗的患者也符合条件，但是以前接受过所有三种药物联合治疗的患者不符合条件。
• 先前接受过西罗莫司类似物治疗的患者（例如 坦西罗莫司、依维莫司或 ridaforolimus）也符合条件。

器官功能要求

• 足够的骨髓功能定义为：

  • 对于没有骨髓受累的实体瘤患者：
• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) 750/L

• 血小板计数 75,000/L（不依赖输血，定义为入组前 7 天内未接受血小板输注）

  • 患有已知骨髓转移性疾病的患者：
• 外周血中性粒细胞绝对计数 (AND) ≥ 750/L
• 血小板计数 ≥ 25,000/L 允许输血达到血小板标准。 这些患者将无法评估血液学毒性，并且不得知道对血小板输注有抵抗力。 每个队列中至少有三分之二（3 人中的 2 人或 6 人中的 4 人）必须可评估血液学毒性。

足够的肝功能定义为：

• 胆红素（共轭 + 未共轭总和）1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
• SGPT (ALT) 110 U/L。 出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L。
• 血清白蛋白 2 克/分升

足够的肺功能定义为：

• 休息时无呼吸困难
• 没有已知的补充氧气要求
• 没有已知的活动性肺炎

中枢神经系统功能定义为：

• 如果服用非酶诱导抗惊厥药并且癫痫发作得到良好控制，则可以招募患有癫痫症的患者。 （有关推荐的非酶诱导抗惊厥药的清单，请参见附录 IV）。
• 先前治疗引起的神经系统疾病（CTCAE v4）必须≤ 2 级。
• 血清空腹甘油三酯水平≤300 mg/dL（≤3.42 mmol/L）和血清胆固醇水平≤300 mg/dL（≤7.75 mmol/L）

排除标准：

• 怀孕或哺乳期：孕妇或哺乳期妇女将不会参加这项研究，因为在动物/人类研究中发现有胎儿和致畸不良事件的风险。 必须对月经后期的女孩进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。

• 合并用药：

  • 皮质类固醇：需要皮质类固醇的患者在前 7 天内未服用稳定或减少剂量的皮质类固醇。
  • 抗癌药：目前正在接受其他抗癌药治疗的患者不符合资格。
  • 酶诱导抗惊厥药：目前正在接受酶诱导抗惊厥药的患者不符合资格。
  • CYP3A4 活性剂：患者不得接受以下任何强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂：红霉素、克拉霉素、酮康唑、阿奇霉素、伊曲康唑、葡萄柚汁或圣约翰草。 附录 V 中列出了研究治疗期间应避免使用的其他已知 CYP3A4 诱导剂和抑制剂。
• 感染：患有活动性或不受控制的感染的患者不符合条件。 如果疑似放射学病变的培养和活检阴性并符合其他器官功能标准，则长期接受抗真菌治疗的患者仍然符合条件。

研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。

• 因与西罗莫司、环磷酰胺或托泊替康成分相似的化合物而有过敏反应史的患者不符合条件。