Sirolimus mit Cyclophosphamid und Topotecan für rezidivierende und refraktäre solide Tumore bei Kindern/Jugendlichen

Einschlusskriterien:

• Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung > 12 Monate und 30 Jahre alt sein.
• Diagnose: Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder bei einem Rezidiv ein histologischer Nachweis eines soliden Tumors, einschließlich Lymphomen, vorliegen, außer bei Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Patienten mit Sehbahngliomen und Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen des Serum- oder Liquor-Alpha-Fetoproteins oder Beta-HCG.
• Krankheitsstatus: Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Krankheit haben
• Therapeutische Optionen: Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den keine kurative Therapie bekannt ist.
• Leistungsniveau: Karnofsky 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky 50 für Patienten ab 16 Jahren. Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme in die Studie relativ stabil gewesen sein. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet. (Anhang I)

• Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben.

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine myelosuppressive Therapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
  • Biologikum (Antineoplastikum): Seit der letzten Behandlung mit einem Biologikum müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen nach mehr als 7 Tagen nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
  • Immuntherapie: Mindestens 4 Wochen seit Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe.
  • Monoklonale Antikörper: Seit der vorherigen Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper müssen mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Eine Liste der Halbwertszeiten gängiger monoklonaler Antikörper finden Sie in Anhang III.
  • XRT: ≥ 2 Wochen müssen für die lokale palliative XRT (kleiner Port) und die Aufnahme in die Studie vergangen sein. Mindestens 24 Wochen müssen seit einer vorherigen Ganzkörperbestrahlung (TBI), einer Bestrahlung von ≥50 % des Beckens oder einer kraniospinalen Bestrahlung vergangen sein; ≥ 6 Wochen müssen vergangen sein, wenn der Patient eine andere erhebliche KM-Bestrahlung erhalten hat; > 6 Wochen bei vorheriger MIBG-Therapie; Bei Patienten mit nur einer Stelle mit messbarer oder auswertbarer Erkrankung darf diese Stelle nicht bestrahlt worden sein, es sei denn, diese Stelle hat nach der Bestrahlung eine deutliche Progression gezeigt oder es sind mindestens 2 Monate seit der Bestrahlung vergangen und ihre Überreste zeigen einen lebensfähigen Tumor bei der Biopsie, FDG PET-Scan oder MIBG-Scan.
  • Stammzelltransplantation (SCT): Patienten sind 12 Wochen nach myeloablativer Therapie mit autologer Stammzelltransplantation (zeitlich ab Beginn der Protokolltherapie) förderfähig. Die Patienten müssen nach der myeloablativen Therapie eine angemessene Definition der Knochenmarkfunktion (siehe Anforderungen an die Organfunktion unten) erfüllen. Patienten, die nach einer nicht-myeloablativen Therapie eine Stammzellen-Reinfusion erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sobald sie die Kriterien für das periphere Blutbild in 6.1.7.1 Status der Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation erfüllen, sind ausgeschlossen, es sei denn, sie sind > 1 Jahr nach der Transplantation und haben keine immunsuppressive Therapie erhalten mehr als 3 Monate alt sind und keine aktive GVHD haben.
  • Vorbehandlung mit Sirolimus, Cyclophosphamid oder Topotecan: Patienten, die zuvor mit einem dieser Arzneimittel als Monotherapie behandelt wurden, kommen für diese Studie infrage. Patienten, die zuvor mit zwei der drei Medikamente behandelt wurden, sind ebenfalls förderfähig, jedoch sind Patienten, die zuvor mit allen drei Wirkstoffen in Kombination behandelt wurden, nicht förderfähig.
• Patienten, die zuvor mit Sirolimus-Analoga (z. Temsirolimus, Everolimus oder Ridaforolimus) sind ebenfalls geeignet.

Anforderungen an die Organfunktion

• Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

  • Für Patienten mit soliden Tumoren ohne Beteiligung des Knochenmarks:
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) 750/L

• Thrombozytenzahl 75.000/L (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme)

  • Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung:
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (AND) ≥ 750/l
• Thrombozytenzahl ≥ 25.000/L Transfusionen sind erlaubt, um die Thrombozytenkriterien zu erreichen. Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar und dürfen nicht als refraktär gegenüber Thrombozytentransfusionen bekannt sein. Mindestens zwei Drittel (2 von 3 oder 4 von 6) jeder Kohorte müssen auf hämatologische Toxizität auswertbar sein.

Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) für das Alter
• SGPT (ALT) 110 U/l. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l.
• Serumalbumin 2 g/dl

Angemessene Lungenfunktion definiert als:

• Keine Ruhedyspnoe
• Kein bekannter Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
• Keine bekannte aktive Pneumonitis

Funktion des zentralen Nervensystems definiert als:

• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen und wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind. (Siehe Anhang IV für eine Liste der empfohlenen nicht-enzyminduzierenden Antikonvulsiva).
• Erkrankungen des Nervensystems (CTCAE v4), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen ≤ Grad 2 sein.
• Nüchtern-Triglyceridspiegel im Serum ≤ 300 mg/dl (≤ 3,42 mmol/l) und Serumcholesterinspiegel ≤ 300 mg/dl (≤ 7,75 mmol/l)

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit: Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund des Risikos von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

• Begleitmedikation:

  • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide benötigen und die in den letzten 7 Tagen keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben.
  • Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Enzyminduzierende Antikonvulsiva: Patienten, die derzeit enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten, sind nicht geeignet.
  • CYP3A4-Wirkstoffe: Die Patienten dürfen keinen der folgenden starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren erhalten: Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Azithromycin, Itraconazol, Grapefruitsaft oder Johanniskraut. Eine Liste anderer bekannter CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren, die während der Studientherapie vermieden werden sollten, ist in Anhang V enthalten.
• Infektion: Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten unter längerer antimykotischer Therapie sind weiterhin geeignet, wenn sie bei Verdacht auf radiologische Läsionen in Kultur und Biopsie negativ sind und andere Organfunktionskriterien erfüllen.

Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher Zusammensetzung wie Sirolimus, Cyclophosphamid oder Topotecan zurückzuführen sind, sind nicht geeignet.