Syrolimus z cyklofosfamidem i topotekanem w leczeniu nawrotowych i opornych na leczenie guzów litych u dzieci i młodzieży

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: W chwili włączenia do badania pacjenci muszą mieć więcej niż 12 miesięcy i 30 lat.
• Diagnoza: Pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację guza litego, w tym chłoniaków, w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z guzami pnia mózgu, glejakami nerwu wzrokowego oraz pacjentami z guzami szyszynki i zwiększonym stężeniem alfa-fetoproteiny lub alfa-fetoproteiny w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym lub beta-HCG.
• Status choroby: Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Możliwości terapeutyczne: Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza.
• Poziom wydajności: Karnofsky 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky 50 dla pacjentów w wieku 16 lat. Uwaga: Deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN muszą być stosunkowo stabilne przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności. (Dodatek I)

• Wcześniejsza terapia: Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowych.

  • Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci nie mogli otrzymywać terapii mielosupresyjnej w ciągu 2 tygodni od włączenia do tego badania (6 tygodni w przypadku wcześniejszego leczenia nitrozomocznikiem).
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.
  • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Musi upłynąć co najmniej 7 dni od ostatniego leczenia lekiem biologicznym. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.
  • Immunoterapia: Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe.
  • Przeciwciała monoklonalne: Od wcześniejszego leczenia przeciwciałem monoklonalnym musi upłynąć co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. W załączniku III znajduje się lista okresów półtrwania typowych przeciwciał monoklonalnych.
  • XRT: ≥ 2 tygodnie muszą upłynąć do miejscowego paliatywnego XRT (mały port) i włączenia do badania. Musiały upłynąć co najmniej 24 tygodnie od wcześniejszego napromieniania całego ciała (TBI), naświetlania ≥50% miednicy lub napromieniania czaszkowo-rdzeniowego; ≥ 6 tygodni musi upłynąć, jeśli pacjent otrzymał inne istotne promieniowanie BM; > 6 tygodni w przypadku wcześniejszej terapii MIBG; W przypadku pacjentów z tylko jednym ogniskiem mierzalnej lub możliwej do oceny choroby, radioterapii nie wolno przeprowadzać w to miejsce, chyba że miejsce to wykazało wyraźną progresję po napromieniowaniu lub upłynęły co najmniej 2 miesiące od naświetlania, a pozostałości po biopsji wskazują na żywotny guz, FDG skanowanie zwierząt domowych lub skanowanie MIBG.
  • Przeszczep komórek macierzystych (SCT): Pacjenci kwalifikują się 12 tygodni po terapii mieloablacyjnej z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (czas liczony od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem). Pacjenci muszą spełniać odpowiednią definicję funkcji szpiku kostnego (patrz wymagania dotyczące funkcji narządów poniżej) po leczeniu mieloablacyjnym. Pacjenci, którzy otrzymali reinfuzję komórek macierzystych po leczeniu niemieloablacyjnym, kwalifikują się po spełnieniu kryteriów morfologii krwi obwodowej w punkcie 6.1.7.1. dłużej niż 3 miesiące i nie mają aktywnej GVHD.
  • Wcześniejsze leczenie syrolimusem, cyklofosfamidem lub topotekanem: Pacjenci wcześniej leczeni którymkolwiek z tych leków w monoterapii będą kwalifikować się do tego badania. Pacjenci wcześniej leczeni dwoma z trzech leków również będą się kwalifikować, jednak pacjenci wcześniej leczeni wszystkimi trzema lekami w kombinacji nie będą się kwalifikować.
• Pacjenci leczeni wcześniej analogami syrolimusa (np. Temsirolimus, ewerolimus lub ridaforolimus) również kwalifikują się.

Wymagania dotyczące funkcji narządów

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

  • Dla pacjentów z guzami litymi bez zajęcia szpiku kostnego:
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 750/l

• Liczba płytek krwi 75 000/l (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi w okresie 7 dni przed włączeniem)

  • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego:
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofilów (AND) ≥ 750/l
• Liczba płytek krwi ≥ 25 000/l Transfuzje są dozwolone w celu osiągnięcia kryteriów płytek krwi. Pacjenci ci nie będą podlegać ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej i nie może być wiadomo, że są oporni na transfuzje płytek krwi. Co najmniej dwie trzecie (2 z 3 lub 4 z 6) każdej kohorty musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej.

Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• SGPT (ALT) 110 j./l. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L.
• Albumina surowicy 2 g/dL

Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako:

• Brak duszności w spoczynku
• Brak znanego zapotrzebowania na dodatkowy tlen
• Brak znanego czynnego zapalenia płuc

Funkcja ośrodkowego układu nerwowego Zdefiniowana jako:

• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i jeśli napady są dobrze kontrolowane. (Patrz Dodatek IV, aby zapoznać się z listą zalecanych leków przeciwdrgawkowych nieindukujących enzymów).
• Zaburzenia układu nerwowego (CTCAE v4) wynikające z wcześniejszej terapii muszą mieć stopień ≤ 2.
• Stężenie trójglicerydów w surowicy na czczo ≤ 300 mg/dl (≤ 3,42 mmol/l) i stężenie cholesterolu w surowicy ≤ 300 mg/dl (≤ 7,75 mmol/l)

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią: Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie będą brały udziału w tym badaniu ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i teratogennych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

• Leki towarzyszące:

  • Kortykosteroidy: Pacjenci wymagający kortykosteroidów, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez ostatnie 7 dni.
  • Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się.
  • Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy, nie kwalifikują się.
  • Substancje czynne CYP3A4: Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego z następujących silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4: erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol, azytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy lub ziele dziurawca. Lista innych znanych induktorów i inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas badanej terapii, znajduje się w Załączniku V.
• Zakażenie: Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się. Pacjenci poddawani przedłużonej terapii przeciwgrzybiczej nadal kwalifikują się, jeśli posiew i biopsja nie wykazują podejrzanych zmian radiologicznych i spełniają inne kryteria funkcji narządów.

Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się.

• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie do syrolimusa, cyklofosfamidu lub topotekanu nie kwalifikują się.