Sirolimuusi syklofosfamidin ja topotekaanin kanssa uusiutuneiden ja refraktaaristen kiinteiden kasvainten hoitoon lasten/nuorten

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä: Potilaiden tulee olla yli 12 kuukauden ja 30 vuoden ikäisiä tutkimukseen ilmoittautumishetkellä.
• Diagnoosi: Potilailla on oltava histologinen vahvistus kiinteästä kasvaimesta, mukaan lukien lymfoomat, alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä, paitsi potilailla, joilla on sisäisiä aivorungon kasvaimia, potilaita, joilla on optisen reitin glioomia ja potilaita, joilla on käpyrauhasen kasvaimia ja seerumin tai CSF:n alfafetoproteiinin tai beeta-HCG.
• Sairauden tila: Potilailla on oltava joko mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
• Terapeuttiset vaihtoehdot: Potilaan nykyisen sairauden tilan on oltava sellainen, jolle ei ole tunnettua parantavaa hoitoa.
• Suorituskykytaso: Karnofsky 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky 50 16-vuotiaille potilaille. Huomautus: Keskushermoston kasvaimia sairastavien potilaiden neurologisten vajavuuksien on täytynyt olla suhteellisen stabiileja vähintään 1 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa. (Liite I)

• Aikaisempi hoito: Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aiempien syövänvastaisen kemoterapian akuuteista toksisista vaikutuksista.

  • Myelosuppressiivinen kemoterapia: Potilaat eivät saa olla saaneet myelosuppressiivista hoitoa 2 viikon kuluessa tähän tutkimukseen osallistumisesta (6 viikkoa, jos he ovat saaneet nitrosoureaa).
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteiselle kasvutekijälle. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa.
  • Biologinen (antineoplastinen aine): Viimeisestä biologisella aineella tehdystä käsittelystä on kulunut vähintään 7 päivää. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa.
  • Immunoterapia: Vähintään 4 viikkoa minkä tahansa immunoterapian, esim. kasvainrokotteet.
  • Monoklonaaliset vasta-aineet: Aiemmasta monoklonaalisesta vasta-ainehoidosta on kulunut vähintään 7 päivää tai 3 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi. Katso liitteestä III luettelo tavallisten monoklonaalisten vasta-aineiden puoliintumisajoista.
  • XRT: ≥ 2 viikkoa on kulunut paikalliseen palliatiiviseen XRT:hen (pieni portti) ja tutkimukseen ilmoittautumiseen. Vähintään 24 viikkoa on kulunut aikaisemmasta kokonaiskehon säteilytyksestä (TBI), säteilystä ≥ 50 % lantiosta tai kraniospinaalisesta säteilystä; ≥ 6 viikon on oltava kulunut, jos potilas on saanut muuta merkittävää BM-säteilyä; > 6 viikkoa aikaisemmalla MIBG-hoidolla; Potilaille, joilla on vain yksi mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus, ei saa olla säteilytetty tälle alueelle, ellei se ole osoittanut selkeää etenemistä säteilyn jälkeen tai vähintään 2 kuukautta on kulunut säteilystä ja ellei heillä ole todisteita elinkelpoisesta kasvaimesta biopsiassa, FDG lemmikkieläinskannaus tai MIBG-skannaus.
  • Kantasolusiirto (SCT): Potilaat ovat kelvollisia 12 viikon kuluttua myeloablatiivisesta hoidosta autologisella kantasolusiirrolla (ajastettu protokollahoidon alusta). Potilaiden on täytettävä riittävä luuytimen toiminnan määritelmä (katso elinten toimintaa koskevat vaatimukset alla) myeloablatiivisen hoidon jälkeen. Potilaat, jotka ovat saaneet kantasolujen uudelleeninfuusion ei-myeloablatiivisen hoidon jälkeen, ovat kelvollisia, kun he täyttävät perifeerisen verenkuvan kriteerit kohdassa 6.1.7.1 Potilaiden tila allogeenisen kantasolusiirron jälkeen suljetaan pois, elleivät he ole yli vuoden siirron jälkeen saaneet immunosuppressiivista hoitoa yli 3 kuukautta ja heillä ei ole aktiivista GVHD:tä.
  • Aiempi hoito sirolimuusilla, syklofosfamidilla tai topotekaanilla: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu millä tahansa näistä lääkkeistä yksinään, voivat osallistua tähän tutkimukseen. Myös potilaat, joita on aiemmin hoidettu kahdella kolmesta lääkkeestä, ovat kelpoisia, mutta potilaat, joita on aiemmin hoidettu kaikilla kolmella lääkkeellä yhdessä, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu sirolimuusianalogeilla (esim. Temsirolimuusi, everolimuusi tai ridaforolimuusi) ovat myös kelvollisia.

Elintoimintojen vaatimukset

• Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Potilaille, joilla on kiinteä kasvain ilman luuytimen vaikutusta:
• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 750/l

• Verihiutaleiden määrä 75 000/l (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtoa 7 päivän aikana ennen ilmoittautumista)

  • Potilaat, joilla on tunnettu luuytimen metastaattinen sairaus:
• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (AND) ≥ 750/l
• Verihiutaleiden määrä ≥ 25 000/l Verihiutaleiden kriteerit ovat sallittuja. Näitä potilaita ei voida arvioida hematologisen toksisuuden suhteen, eikä heidän tiedetä olevan resistenttejä verihiutaleiden siirroille. Jokaisesta kohortista vähintään kaksi kolmasosaa (2/3 tai 4/6) on arvioitava hematologisen toksisuuden suhteen.

Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

• Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• SGPT (ALT) 110 U/L. Tätä tutkimusta varten SGPT:n ULN on 45 U/L.
• Seerumin albumiini 2 g/dl

Riittävä keuhkotoiminta määritellään seuraavasti:

• Ei hengenahdistusta levossa
• Ei tunnettua lisähapen tarvetta
• Ei tunnettua aktiivista pneumoniittia

Keskushermoston toiminto määritellään seuraavasti:

• Potilaat, joilla on kohtaushäiriö, voidaan ottaa mukaan, jos he käyttävät ei-entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä ja jos kohtaukset ovat hyvin hallinnassa. (Katso liite IV luettelosta suositeltavista ei-entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä).
• Aiemmasta hoidosta johtuvien hermostohäiriöiden (CTCAE v4) on oltava ≤ asteen 2.
• Seerumin paastotriglyseriditaso ≤ 300 mg/dl (≤ 3,42 mmol/L) ja seerumin kolesterolitaso ≤ 300 mg/dl (≤7,75 mmol/l)

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaus tai imetys: Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiö- ja teratogeenisten haittavaikutusten riskin vuoksi, kuten on havaittu eläin/ihmistutkimuksissa. Raskaustestit on tehtävä tytöille, jotka ovat kuukautisten jälkeen. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää.

• Samanaikaiset lääkkeet:

  • Kortikosteroidit: Potilaat, jotka tarvitsevat kortikosteroideja, jotka eivät ole saaneet vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta edellisten 7 päivän aikana.
  • Syövän vastaiset aineet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia.
  • Entsyymejä indusoivat kouristuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä, eivät ole kelvollisia.
  • CYP3A4:n aktiiviset aineet: Potilaat eivät saa saada mitään seuraavista tehokkaista CYP3A4:n indusoijista tai estäjistä: erytromysiini, klaritromysiini, ketokonatsoli, atsitromysiini, itrakonatsoli, greippimehu tai mäkikuisma. Luettelo muista tunnetuista CYP3A4:n indusoijista ja estäjistä, joita tulisi välttää tutkimushoidon aikana, on liitteessä V.
• Infektio: Potilaat, joilla on aktiivinen tai hallitsematon infektio, eivät ole kelvollisia. Pitkäaikaista sienilääkehoitoa saavat potilaat ovat edelleen kelvollisia, jos he ovat viljely- ja biopsianegatiivisia epäillyissä röntgenleesioissa ja täyttävät muut elinten toimintakriteerit.

Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole tukikelpoisia.

• Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita, jotka johtuvat sirolimuusin, syklofosfamidin tai topotekaanin koostumuksen kaltaisista yhdisteistä, eivät ole kelvollisia.