Sirolimus con ciclofosfamida y topotecán para tumores sólidos pediátricos/adolescentes en recaída y refractarios

Criterios de inclusión:

• Edad: los pacientes deben tener más de 12 meses y 30 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
• Diagnóstico: Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de tumor sólido, incluidos linfomas, en el momento del diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, pacientes con gliomas de la vía óptica y pacientes con tumores pineales y elevaciones de alfafetoproteína sérica o LCR o beta-HCG.
• Estado de la enfermedad: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable
• Opciones terapéuticas: el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el que no exista una terapia curativa conocida.
• Performance Level: Karnofsky 50% para pacientes > 16 años y Lansky 50 para pacientes 16 años. Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño. (Apéndice I)

• Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena previa.

  • Quimioterapia mielosupresora: los pacientes no deben haber recibido terapia mielosupresora dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (6 semanas si nitrosourea anterior).
  • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  • Biológico (agente antineoplásico): Deben haber pasado al menos 7 días después del último tratamiento con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días desde la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  • Inmunoterapia: al menos 4 semanas desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
  • Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 7 días o 3 semividas, lo que sea mayor, desde el tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal. Consulte el Apéndice III para obtener una lista de las vidas medias de los anticuerpos monoclonales comunes.
  • XRT: deben haber transcurrido ≥ 2 semanas para XRT paliativo local (puerto pequeño) e inscripción en el estudio. Deben haber transcurrido al menos 24 semanas desde la irradiación corporal total (TBI), la radiación a ≥50 % de la pelvis o la radiación craneoespinal; deben haber transcurrido ≥ 6 semanas si el paciente ha recibido otra radiación sustancial de BM; > 6 semanas para terapia previa con MIBG; Para los pacientes con un solo sitio de enfermedad medible o evaluable, no se debe haber administrado radiación a ese sitio a menos que ese sitio haya demostrado una clara progresión después de la radiación o hayan transcurrido al menos 2 meses desde la radiación y sus restos evidencian un tumor viable en la biopsia, FDG exploración de mascotas o exploración MIBG.
  • Trasplante de células madre (SCT): los pacientes son elegibles 12 semanas después de la terapia mieloablativa con trasplante autólogo de células madre (programado desde el inicio de la terapia del protocolo). Los pacientes deben cumplir con la definición adecuada de función de la médula ósea (consulte los requisitos de función de los órganos a continuación) después de la terapia mieloablativa. Los pacientes que recibieron una reinfusión de células madre después de una terapia no mieloablativa son elegibles una vez que cumplan con los criterios de recuento de sangre periférica en 6.1.7.1 El estado de los pacientes después de un trasplante alogénico de células madre está excluido a menos que hayan pasado > 1 año después del trasplante, hayan estado fuera de toda terapia inmunosupresora por más de 3 meses y no tiene EICH activa.
  • Tratamiento previo con sirolimus, ciclofosfamida o topotecan: Los pacientes tratados previamente con cualquiera de estos medicamentos como agentes únicos serán elegibles para este estudio. Los pacientes tratados previamente con dos de los tres medicamentos también serán elegibles, sin embargo, los pacientes tratados previamente con los tres agentes en combinación no serán elegibles.
• Pacientes tratados previamente con análogos de sirolimus (p. Temsirolimus, everolimus o ridaforolimus) también son elegibles.

Requisitos de función de órganos

• Función adecuada de la médula ósea definida como:

  • Para pacientes con tumores sólidos sin afectación de la médula ósea:
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) 750/L

• Recuento de plaquetas 75 000/l (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas en un período de 7 días antes de la inscripción)

  • Pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea:
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (AND) ≥ 750/L
• Recuento de plaquetas ≥ 25.000/L Se permiten transfusiones para alcanzar los criterios de plaquetas. Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica y no se debe saber si son refractarios a las transfusiones de plaquetas. Al menos dos tercios (2 de 3 o 4 de 6) de cada cohorte deben ser evaluables para toxicidad hematológica.

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• SGPT (ALT) 110 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L.
• Albúmina sérica 2 g/dL

Función Pulmonar Adecuada Definida como:

• Sin disnea de reposo
• No se conoce el requerimiento de oxígeno suplementario
• Sin neumonitis activa conocida

Función del Sistema Nervioso Central Definida como:

• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y si las convulsiones están bien controladas. (Consulte el Apéndice IV para obtener una lista de anticonvulsivantes no inductores de enzimas recomendados).
• Los trastornos del sistema nervioso (CTCAE v4) resultantes de una terapia previa deben ser ≤ Grado 2.
• Nivel sérico de triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dL (≤ 3,42 mmol/L) y nivel de colesterol sérico ≤ 300 mg/dL (≤7,75 mmol/L)

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia: las mujeres embarazadas o lactantes no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz.

• Medicaciones concomitantes:

  • Corticosteroides: Pacientes que requieren corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante los 7 días anteriores.
  • Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
  • Anticonvulsivos inductores de enzimas: los pacientes que actualmente reciben anticonvulsivos inductores de enzimas no son elegibles.
  • Agentes activos de CYP3A4: los pacientes no deben recibir ninguno de los siguientes inductores o inhibidores potentes de CYP3A4: eritromicina, claritromicina, ketoconazol, azitromicina, itraconazol, jugo de toronja o hierba de San Juan. En el Apéndice V se incluye una lista de otros inductores e inhibidores conocidos de CYP3A4 que deben evitarse durante la terapia del estudio.
• Infección: Los pacientes que tienen una infección activa o no controlada no son elegibles. Los pacientes con terapia antifúngica prolongada aún son elegibles si tienen cultivo y biopsia negativos en lesiones radiográficas sospechosas y cumplen con otros criterios de función orgánica.

Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.

• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición similar a sirolimus, ciclofosfamida o topotecán no son elegibles.