Sirolimus com ciclofosfamida e topotecano para tumores sólidos recidivantes e refratários pediátricos/adolescentes

Critério de inclusão:

• Idade: Os pacientes devem ter > 12 meses e 30 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
• Diagnóstico: Os pacientes devem ter tido verificação histológica de tumor sólido, incluindo linfomas, no diagnóstico original ou recidiva, exceto em pacientes com tumores intrínsecos do tronco cerebral, pacientes com gliomas da via óptica e pacientes com tumores da pineal e elevações de soro ou alfa-fetoproteína do LCR ou beta-HCG.
• Status da doença: os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Opções terapêuticas: O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida.
• Nível de desempenho: Karnofsky 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky 50 para pacientes com 16 anos de idade. Nota: Déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição no estudo. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho. (Apêndice I)

• Terapia anterior: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias antineoplásicas anteriores.

  • Quimioterapia mielossupressora: Os pacientes não devem ter recebido terapia mielossupressora dentro de 2 semanas após a inclusão neste estudo (6 semanas se nitrosourea anterior).
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
  • Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias devem ter passado após o último tratamento com um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorridos após 7 dias da administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
  • Imunoterapia: Pelo menos 4 semanas desde a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores.
  • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, devem ter decorrido desde o tratamento anterior com um anticorpo monoclonal. Consulte o Apêndice III para obter uma lista de meias-vidas para anticorpos monoclonais comuns.
  • XRT: ≥ 2 semanas devem ter decorrido para XRT local paliativo (porta pequena) e inscrição no estudo. Pelo menos 24 semanas devem ter se passado desde a irradiação total do corpo (TCE) anterior, radiação para ≥50% da pelve ou radiação cranioespinhal; ≥ 6 semanas devem ter decorrido se o paciente tiver recebido outra radiação substancial de BM; > 6 semanas para terapia prévia com MIBG; Para pacientes com apenas um local de doença mensurável ou avaliável, a radiação não deve ter sido administrada a esse local, a menos que esse local tenha demonstrado clara progressão após a radiação ou pelo menos 2 meses se passaram desde a radiação e seus restos de evidência de tumor viável na biópsia, FDG pet scan ou MIBG scan.
  • Transplante de células-tronco (SCT): os pacientes são elegíveis 12 semanas após a terapia mieloablativa com transplante autólogo de células-tronco (temporizado desde o início da terapia de protocolo). Os pacientes devem atender à definição adequada da função da medula óssea (consulte os requisitos de função do órgão abaixo) pós-terapia mieloablativa. Os pacientes que receberam reinfusão de células-tronco após terapia não mieloablativa são elegíveis uma vez que atendam aos critérios de contagem de sangue periférico em 6.1.7.1 Status de pacientes pós-transplante de células-tronco alogênicas são excluídos, a menos que estejam > 1 ano após o transplante, tenham sido desligados de toda terapia imunossupressora por há mais de 3 meses e não possuem DECH ativa.
  • Tratamento prévio com sirolimus, ciclofosfamida ou topotecan: Os pacientes previamente tratados com qualquer um desses medicamentos como agentes únicos serão elegíveis para este estudo. Os pacientes previamente tratados com dois dos três medicamentos também serão elegíveis, no entanto, os pacientes tratados anteriormente com os três agentes combinados não serão elegíveis.
• Pacientes previamente tratados com análogos de sirolimus (ex. temsirolimus, everolimus ou ridaforolimus) também são elegíveis.

Requisitos de Função de Órgão

• Função adequada da medula óssea definida como:

  • Para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento da medula óssea:
• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) 750/L

• Contagem de plaquetas 75.000/L (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição)

  • Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida:
• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (AND) ≥ 750/L
• Contagem de plaquetas ≥ 25.000/L Transfusões são permitidas para atingir os critérios de plaquetas. Esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica e não devem ser refratários a transfusões de plaquetas. Pelo menos dois terços (2 de 3 ou 4 de 6) de cada coorte devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica.

Função hepática adequada definida como:

• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• SGPT (ALT) 110 U/L. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L.
• Albumina sérica 2 g/dL

Função Pulmonar Adequada Definida como:

• Sem dispneia em repouso
• Nenhum requisito conhecido para oxigênio suplementar
• Nenhuma pneumonite ativa conhecida

Função do Sistema Nervoso Central Definida como:

• Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e se as convulsões estiverem bem controladas. (Consulte o Apêndice IV para obter uma lista de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos recomendados).
• Distúrbios do sistema nervoso (CTCAE v4) resultantes de terapia anterior devem ser ≤ Grau 2.
• Nível sérico de triglicerídeos em jejum ≤ 300 mg/dL (≤ 3,42 mmol/L) e nível sérico de colesterol ≤ 300 mg/dL (≤7,75 mmol/L)

Critério de exclusão:

• Gravidez ou amamentação: mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz.

• Medicamentos concomitantes:

  • Corticosteróides: pacientes que necessitam de corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide nos 7 dias anteriores.
  • Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
  • Anticonvulsivantes indutores enzimáticos: Os pacientes que estão atualmente recebendo anticonvulsivantes indutores enzimáticos não são elegíveis.
  • Agentes ativos do CYP3A4: Os pacientes não devem estar recebendo nenhum dos seguintes indutores ou inibidores potentes do CYP3A4: eritromicina, claritromicina, cetoconazol, azitromicina, itraconazol, suco de toranja ou erva de São João. Uma lista de outros indutores e inibidores conhecidos do CYP3A4 que devem ser evitados durante a terapia do estudo está incluída no Apêndice V.
• Infecção: Pacientes com infecção ativa ou não controlada não são elegíveis. Os pacientes em terapia antifúngica prolongada ainda são elegíveis se tiverem cultura e biópsia negativas em lesões radiográficas suspeitas e atenderem a outros critérios de função de órgãos.

Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.

• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição semelhante a sirolimus, ciclofosfamida ou topotecano não são elegíveis.