Sirolimus med cyklofosfamid och topotekan för återfall av pediatriska/ungdomar och refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Ålder: Patienterna måste vara > 12 månader och 30 år gamla vid tidpunkten för studieregistreringen.
• Diagnos: Patienter måste ha haft histologisk verifiering av solida tumörer, inklusive lymfom, vid ursprunglig diagnos eller återfall utom hos patienter med inre hjärnstamtumörer, patienter med optisk väggliom och patienter med pinealtumörer och förhöjda serum- eller CSF-alfa-fetoprotein eller beta-HCG.
• Sjukdomsstatus: Patienterna måste ha antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom
• Terapeutiska alternativ: Patientens nuvarande sjukdomstillstånd måste vara ett för vilket det inte finns någon känd botande behandling.
• Prestationsnivå: Karnofsky 50 % för patienter > 16 år och Lansky 50 för patienter 16 år. Obs: Neurologiska brister hos patienter med CNS-tumörer måste ha varit relativt stabila i minst 1 vecka före studieregistreringen. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen. (Bilaga I)

• Tidigare terapi: Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi mot cancer.

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter får inte ha fått myelosuppressiv terapi inom 2 veckor efter inskrivningen till denna studie (6 veckor om tidigare nitrosourea).
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. Neulasta) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.
  • Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar måste ha gått efter den senaste behandlingen med ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.
  • Immunterapi: Minst 4 veckor sedan slutförandet av någon typ av immunterapi, t.ex. tumörvacciner.
  • Monoklonala antikroppar: Minst 7 dagar eller 3 halveringstider, beroende på vilken som är längre, måste ha förflutit sedan tidigare behandling med en monoklonal antikropp. Se bilaga III för en lista över halveringstider för vanliga monoklonala antikroppar.
  • XRT: ≥ 2 veckor måste ha förflutit för lokal palliativ XRT (liten hamn) och inskrivning på studie. Minst 24 veckor måste ha förflutit sedan föregående totalkroppsbestrålning (TBI), strålning till ≥50 % av bäckenet eller kraniospinalstrålning; ≥ 6 veckor måste ha förflutit om patienten fått annan betydande BM-strålning; > 6 veckor för tidigare MIBG-behandling; För patienter med endast ett ställe av mätbar eller evaluerbar sjukdom, får strålning inte ha getts till den platsen såvida inte den platsen har visat tydlig progression efter strålning eller minst 2 månader har förflutit sedan strålningen och deras kvarstår tecken på livskraftig tumör vid biopsi, FDG husdjursskanning eller MIBG-skanning.
  • Stamcellstransplantation (SCT): Patienter är berättigade 12 veckor efter myeloablativ behandling med autolog stamcellstransplantation (inställd från start av protokollbehandling). Patienter måste uppfylla adekvat definition av benmärgsfunktion (se organfunktionskrav nedan) post-myeloablativ terapi. Patienter som fått stamcellsåterinfusion efter icke-myeloablativ terapi är berättigade när de uppfyller kriterierna för perifert blodantal i 6.1.7.1 Patientstatus post-allogen stamcellstransplantation exkluderas såvida de inte är >1 år efter transplantation, har varit av med all immunsuppressiv behandling för mer än 3 månader och inte har aktiv GVHD.
  • Tidigare behandling med sirolimus, cyklofosfamid eller topotekan: Patienter som tidigare behandlats med något av dessa läkemedel som singelmedel kommer att vara berättigade till denna studie. Patienter som tidigare behandlats med två av de tre läkemedlen kommer också att vara berättigade, men patienter som tidigare behandlats med alla tre medlen i kombination kommer inte att vara berättigade.
• Patienter som tidigare behandlats med sirolimus-analoger (t. Temsirolimus, everolimus eller ridaforolimus) är också berättigade.

Organfunktionskrav

• Adekvat benmärgsfunktion Definieras som:

  • För patienter med solida tumörer utan benmärgspåverkan:
• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) 750/L

• Trombocytantal 75 000/L (transfusionsoberoende, definierat som att man inte får blodplättstransfusioner inom en 7-dagarsperiod före inskrivning)

  • Patienter med känd benmärgsmetastaserande sjukdom:
• Perifert absolut neutrofilantal (AND) ≥ 750/L
• Trombocytantal ≥ 25 000/L Transfusioner tillåts för att uppnå trombocytkriterierna. Dessa patienter kommer inte att kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet och får inte vara kända för att vara refraktära mot blodplättstransfusioner. Minst två tredjedelar (2 av 3 eller 4 av 6) av varje kohort måste kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet.

Adekvat leverfunktion Definieras som:

• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• SGPT (ALT) 110 U/L. För syftet med denna studie är ULN för SGPT 45 U/L.
• Serumalbumin 2 g/dL

Adekvat lungfunktion Definieras som:

• Ingen dyspné i vila
• Inget känt krav på extra syre
• Ingen känd aktiv pneumonit

Centrala nervsystemets funktion definieras som:

• Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om de får icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel och om anfallen är väl kontrollerade. (Se bilaga IV för en lista över rekommenderade icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel).
• Störningar i nervsystemet (CTCAE v4) till följd av tidigare behandling måste vara ≤ grad 2.
• Serumnivå av triglycerider vid fastande ≤ 300 mg/dL (≤ 3,42 mmol/L) och serumkolesterolnivå ≤ 300 mg/dL (≤7,75 mmol/L)

Exklusions kriterier:

• Graviditet eller amning: Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod.

• Samtidig medicinering:

  • Kortikosteroider: Patienter som behöver kortikosteroider som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroid under de senaste 7 dagarna.
  • Anticancermedel: Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade.
  • Enzyminducerande antikonvulsiva medel: Patienter som för närvarande får enzyminducerande antikonvulsiva medel är inte berättigade.
  • CYP3A4 aktiva medel: Patienter får inte få någon av följande potenta CYP3A4-inducerare eller hämmare: erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, azitromycin, itrakonazol, grapefruktjuice eller johannesört. En lista över andra kända CYP3A4-inducerare och hämmare som bör undvikas under studieterapi finns i bilaga V.
• Infektion: Patienter som har en aktiv eller okontrollerad infektion är inte behöriga. Patienter på långvarig antimykotisk behandling är fortfarande berättigade om de är odlings- och biopsinegativa vid misstänkta röntgenskador och uppfyller andra organfunktionskriterier.

Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav är inte berättigade.

• Patienter med anamnes på allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande sammansättning som sirolimus, cyklofosfamid eller topotekan är inte berättigade.