Sirolimus avec cyclophosphamide et topotécan pour les tumeurs solides pédiatriques/adolescentes récidivantes et réfractaires

Critère d'intégration:

• Âge : les patients doivent être âgés de plus de 12 mois et de 30 ans au moment de l'inscription à l'étude.
• Diagnostic : les patients doivent avoir subi une vérification histologique de la tumeur solide, y compris les lymphomes, au moment du diagnostic initial ou de la rechute, sauf chez les patients atteints de tumeurs intrinsèques du tronc cérébral, les patients atteints de gliomes des voies optiques et les patients atteints de tumeurs pinéales et d'élévations du sérum ou du LCR alpha-foetoprotéine ou bêta-HCG.
• Statut de la maladie : les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Options thérapeutiques : L'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu.
• Niveau de performance : Karnofsky 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky 50 pour les patients de 16 ans. Remarque : Les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été relativement stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription à l'étude. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance. (Annexe I)

• Traitement antérieur : les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures.

  • Chimiothérapie myélosuppressive : les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement myélosuppresseur dans les 2 semaines suivant l'inscription à cette étude (6 semaines si nitrosourée antérieure).
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
  • Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés après le dernier traitement avec un agent biologique. Pour les agents dont les effets indésirables connus se sont produits au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
  • Immunothérapie : Au moins 4 semaines depuis la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.
  • Anticorps monoclonaux : Au moins 7 jours ou 3 demi-vies, selon la plus longue des deux, doivent s'être écoulées depuis le traitement antérieur avec un anticorps monoclonal. Veuillez consulter l'annexe III pour une liste des demi-vies des anticorps monoclonaux courants.
  • XRT : ≥ 2 semaines doivent s'être écoulées pour la XRT palliative locale (petit port) et l'inscription à l'étude. Au moins 24 semaines doivent s'être écoulées depuis l'irradiation corporelle totale (TBI) précédente, la radiothérapie à ≥ 50 % du bassin ou la radiothérapie craniospinale ; ≥ 6 semaines doivent s'être écoulées si le patient a reçu d'autres radiations substantielles de BM ; > 6 semaines pour un traitement MIBG antérieur ; Pour les patients avec un seul site de maladie mesurable ou évaluable, la radiothérapie ne doit pas avoir été administrée à ce site à moins que ce site ait démontré une progression claire après la radiothérapie ou qu'au moins 2 mois se soient écoulés depuis la radiothérapie et leurs restes montrent une tumeur viable à la biopsie, FDG scan animal ou scan MIBG.
  • Greffe de cellules souches (SCT) : les patients sont éligibles 12 semaines après le traitement myéloablatif avec greffe de cellules souches autologues (à partir du début du protocole de traitement). Les patients doivent répondre à la définition adéquate de la fonction de la moelle osseuse (voir les exigences de la fonction des organes ci-dessous) après le traitement myéloablatif. Les patients qui ont reçu une reperfusion de cellules souches à la suite d'un traitement non myéloablatif sont éligibles une fois qu'ils répondent aux critères de numération globulaire périphérique en 6.1.7.1 Le statut des patients post-greffe de cellules souches allogéniques est exclu sauf s'ils sont > 1 an après la greffe, ont arrêté tout traitement immunosuppresseur pendant plus de 3 mois et n'ont pas de GVHD active.
  • Traitement antérieur par sirolimus, cyclophosphamide ou topotécan : les patients précédemment traités avec l'un de ces médicaments en monothérapie seront éligibles pour cette étude. Les patients précédemment traités avec deux des trois médicaments seront également éligibles, mais les patients précédemment traités avec les trois agents en association ne seront pas éligibles.
• Les patients précédemment traités par des analogues du sirolimus (par ex. Temsirolimus, évérolimus ou ridaforolimus) sont également éligibles.

Exigences fonctionnelles des organes

• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

  • Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte de la moelle osseuse :
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) 750/L

• Numération plaquettaire 75 000/L (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription)

  • Patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse :
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (AND) ≥ 750/L
• Numération plaquettaire ≥ 25 000/L Les transfusions sont autorisées pour atteindre les critères plaquettaires. Ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique et ne doivent pas être connus pour être réfractaires aux transfusions de plaquettes. Au moins les deux tiers (2 sur 3 ou 4 sur 6) de chaque cohorte doivent être évaluables pour la toxicité hématologique.

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• SGPT (ALT) 110 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT est de 45 U/L.
• Albumine sérique 2 g/dL

Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

• Pas de dyspnée au repos
• Aucun besoin connu d'oxygène supplémentaire
• Pas de pneumonite active connue

Fonction du système nerveux central définie comme :

• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inclus s'ils prennent des anticonvulsivants inducteurs non enzymatiques et si les crises sont bien contrôlées. (Voir l'annexe IV pour une liste des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques recommandés).
• Les troubles du système nerveux (CTCAE v4) résultant d'un traitement antérieur doivent être de grade ≤ 2.
• Taux de triglycérides sériques à jeun ≤ 300 mg/dL (≤ 3,42 mmol/L) et taux de cholestérol sérique ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L)

Critère d'exclusion:

• Grossesse ou allaitement : les femmes enceintes ou qui allaitent ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.

• Médicaments concomitants :

  • Corticostéroïdes : patients nécessitant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu de dose stable ou décroissante de corticostéroïdes au cours des 7 jours précédents.
  • Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
  • Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : les patients qui reçoivent actuellement des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ne sont pas éligibles.
  • Agents actifs du CYP3A4 : les patients ne doivent recevoir aucun des puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 suivants : érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, azithromycine, itraconazole, jus de pamplemousse ou millepertuis. Une liste d'autres inducteurs et inhibiteurs connus du CYP3A4 qui doivent être évités pendant le traitement à l'étude est incluse dans l'annexe V.
• Infection : les patients qui ont une infection active ou non contrôlée ne sont pas éligibles. Les patients sous traitement antifongique prolongé sont toujours éligibles s'ils sont négatifs à la culture et à la biopsie dans les lésions radiographiques suspectées et répondent à d'autres critères de fonction organique.

Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.

• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition similaire au sirolimus, au cyclophosphamide ou au topotécan ne sont pas éligibles.