Szirolimusz ciklofoszfamiddal és topotekánnal gyermekkori/serdülőkori kiújult és refrakter szilárd daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Életkor: A betegeknek legalább 12 hónaposnak és 30 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.
• Diagnózis: A betegeknél az eredeti diagnózis vagy a relapszus idején szolid daganatot, beleértve a limfómákat is, szövettani verifikációval kell igazolni, kivéve a belső agytörzsi daganatokban szenvedő betegeket, a látóideg-gliomában szenvedő betegeket, valamint a tobozmirigy-daganatban szenvedő betegeket, valamint a szérum vagy a CSF alfa-fetoprotein szintjének emelkedését. béta-HCG.
• Betegség állapota: A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük
• Terápiás lehetőségek: A páciens aktuális betegségállapotának olyannak kell lennie, amelyre nincs ismert gyógyító terápia.
• Teljesítményszint: Karnofsky 50% 16 évesnél idősebb betegeknél és 50 Lansky 16 évesnél idősebb betegeknél. Megjegyzés: A központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek neurológiai hiányának viszonylag stabilnak kell lennie legalább 1 hétig a vizsgálatba való felvétel előtt. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából. (I. függelék)

• Előzetes kezelés: A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes kemoterápia akut toxikus hatásaiból.

  • Mieloszupresszív kemoterápia: A betegek nem részesülhetnek mieloszuppresszív kezelésben a vizsgálatba való beiratkozást követő 2 héten belül (nitrozourea esetén 6 hét).
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. Neulasta) vagy 7 napig rövid hatású növekedési faktor esetén. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.
  • Biológiai (daganatellenes szer): Legalább 7 napnak el kell telnie az utolsó biológiai szerrel végzett kezelés után. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.
  • Immunterápia: Bármilyen típusú immunterápia befejezése óta legalább 4 hét, pl. daganat elleni vakcinák.
  • Monoklonális antitestek: Legalább 7 napnak vagy 3 felezési időnek, amelyik hosszabb, el kell telnie a monoklonális antitesttel végzett korábbi kezelés óta. A közönséges monoklonális antitestek felezési idejének listáját lásd a III. függelékben.
  • XRT: ≥ 2 hétnek kell eltelnie a helyi palliatív XRT-hez (kis port) és a vizsgálatba való felvételhez. Legalább 24 hétnek el kell telnie a korábbi Total Body Irradiation (TBI), a medence ≥50%-át elérő besugárzás vagy a craniospinalis besugárzás óta; ≥ 6 hétnek kell eltelnie, ha a beteg egyéb jelentős BM-sugárzást kapott; > 6 hét korábbi MIBG-terápia esetén; Azoknál a betegeknél, akiknél csak egy mérhető vagy értékelhető betegség található, nem szabad besugárzást adni arra a helyre, kivéve, ha az adott helyen egyértelműen progressziót mutatott a besugárzás után, vagy legalább 2 hónap telt el a besugárzás óta, és a biopszia alapján életképes daganat maradványai maradtak, FDG. kisállat szkennelés vagy MIBG vizsgálat.
  • Őssejt-transzplantáció (SCT): A betegek 12 héttel az autológ őssejt-transzplantációval végzett mieloablatív terápia után jogosultak (a protokollterápia kezdetétől számítva). A betegeknek meg kell felelniük a csontvelő-funkció megfelelő meghatározásának (lásd alább a szervfunkciókra vonatkozó követelményeket) a myeloablatív terápia után. Azok a betegek, akik nem myeloablatív terápiát követően őssejt-reinfúziót kaptak, akkor jogosultak a 6.1.7.1 pontban szereplő perifériás vérkép-kritériumok teljesítésére. A betegek állapota allogén őssejt-transzplantációt követően kizárásra kerül, kivéve, ha a transzplantáció után több mint 1 éve van, és nem részesültek minden immunszuppresszív kezelésben. több mint 3 hónap, és nem rendelkeznek aktív GVHD-vel.
  • Korábbi szirolimusszal, ciklofoszfamiddal vagy topotekánnal végzett kezelés: Azok a betegek, akiket korábban e gyógyszerekkel önállóan kezeltek, részt vehetnek ebben a vizsgálatban. A három gyógyszer közül kettővel korábban kezelt betegek is jogosultak lesznek, azonban a korábban mindhárom szerrel kombinációban kezelt betegek nem lesznek jogosultak.
• Korábban szirolimusz analógokkal kezelt betegek (pl. temszirolimusz, everolimusz vagy ridaforolimusz) szintén alkalmasak.

Szervműködési követelmények

• Megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:

  • A csontvelő érintettsége nélkül szolid daganatos betegek esetében:
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) 750/L

• Thrombocytaszám 75 000/l (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy nem kapnak vérlemezke-transzfúziót a felvételt megelőző 7 napon belül)

  • Ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek:
• Perifériás abszolút neutrofilszám (AND) ≥ 750/L
• Thrombocytaszám ≥ 25 000/L A vérlemezke-kritériumok eléréséhez transzfúzió megengedett. Ezek a betegek nem értékelhetők hematológiai toxicitás szempontjából, és nem szabad róluk tudni, hogy ellenállnak a vérlemezke-transzfúziónak. Minden kohorsz legalább kétharmadának (2/3 vagy 4/6) értékelhetőnek kell lennie hematológiai toxicitás szempontjából.

A megfelelő májfunkció meghatározása:

• Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) 1,5-szerese a normál életkor felső határának (ULN)
• SGPT (ALT) 110 U/L. Ebben a tanulmányban az SGPT ULN értéke 45 U/L.
• Szérum albumin 2 g/dl

Megfelelő tüdőfunkció meghatározása:

• Nyugalomban nincs nehézlégzés
• Nincs ismert kiegészítő oxigénigény
• Nem ismert aktív tüdőgyulladás

A központi idegrendszer funkciója:

• A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha nem enzimindukáló antikonvulzív szereket szednek, és ha a rohamok jól kontrolláltak. (Az ajánlott nem enzimindukáló görcsoldók listáját lásd a IV. függelékben).
• A korábbi kezelésből eredő idegrendszeri rendellenességeknek (CTCAE v4) ≤ 2. fokozatúnak kell lenniük.
• A szérum éhomi trigliceridszintje ≤ 300 mg/dl (≤ 3,42 mmol/L) és a szérum koleszterinszintje ≤ 300 mg/dL (≤7,75 mmol/l)

Kizárási kritériumok:

• Terhesség vagy szoptatás: Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, amint azt az állatokon/embereken végzett vizsgálatokban megfigyelték. A posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába.

• Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek:

  • Kortikoszteroidok: Olyan kortikoszteroidokat igénylő betegek, akik az elmúlt 7 napban nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot.
  • Rákellenes szerek: Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak.
  • Enzim-indukáló görcsoldók: Azok a betegek, akik jelenleg enzimindukáló antikonvulzív szereket kapnak, nem jogosultak.
  • CYP3A4 hatóanyagok: A betegek nem kaphatnak a következő erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok egyikét sem: eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, azitromicin, itrakonazol, grapefruitlé vagy orbáncfű. A vizsgálati terápia során kerülendő egyéb ismert CYP3A4 induktorok és inhibitorok listája az V. függelékben található.
• Fertőzés: Az aktív vagy kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak. A hosszan tartó gombaellenes kezelésben részesülő betegek továbbra is jogosultak arra, hogy tenyésztési és biopsziás vizsgálati eredményük negatív a feltételezett radiográfiai léziók esetén, és megfelelnek a szervfunkció egyéb kritériumainak.

Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.

• Azok a betegek, akiknek kórtörténetében a szirolimuszhoz, ciklofoszfamidhoz vagy topotekánhoz hasonló összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók előfordultak, nem alkalmazhatók.