Sirolimus med cyklofosfamid og topotekan for pediatriske/ungdoms tilbakefall og refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Alder: Pasienter må være > enn 12 måneder og 30 år på tidspunktet for studieregistrering.
• Diagnose: Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av solid svulst, inkludert lymfomer, ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall unntatt hos pasienter med iboende hjernestammetumorer, pasienter med gliomer i optisk vei, og pasienter med pinealtumorer og forhøyede serum- eller CSF-alfa-fetoprotein eller beta-HCG.
• Sykdomsstatus: Pasienter må ha enten målbar eller evaluerbar sykdom
• Terapeutiske alternativer: Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en som det ikke finnes noen kjent kurativ behandling for.
• Ytelsesnivå: Karnofsky 50 % for pasienter > 16 år og Lansky 50 for pasienter 16 år. Merk: Nevrologiske mangler hos pasienter med CNS-svulster må ha vært relativt stabile i minimum 1 uke før studieregistrering. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren. (vedlegg I)

• Tidligere terapi: Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kreftkjemoterapi.

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter må ikke ha mottatt myelosuppressiv terapi innen 2 uker etter påmelding til denne studien (6 uker hvis tidligere nitrosourea).
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Det må ha gått minst 7 dager etter siste behandling med biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
  • Immunterapi: Minst 4 uker siden fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner.
  • Monoklonale antistoffer: Minst 7 dager eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, må ha gått siden tidligere behandling med et monoklonalt antistoff. Se vedlegg III for en liste over halveringstider for vanlige monoklonale antistoffer.
  • XRT: ≥ 2 uker må ha gått for lokal palliativ XRT (liten havn) og påmelding på studie. Minst 24 uker må ha gått siden forrige total kroppsbestråling (TBI), stråling til ≥50 % av bekkenet eller kraniospinal stråling; ≥ 6 uker må ha gått dersom pasienten har fått annen betydelig BM-stråling; > 6 uker for tidligere MIBG-behandling; For pasienter med bare ett sted med målbar eller evaluerbar sykdom, må stråling ikke ha blitt gitt til dette stedet med mindre dette stedet har vist klar progresjon etter stråling eller minst 2 måneder har gått siden strålingen og deres gjenstår bevis på levedyktig tumor på biopsi, FDG kjæledyrskanning eller MIBG-skanning.
  • Stamcelletransplantasjon (SCT): Pasienter er kvalifisert 12 uker etter myeloablativ behandling med autolog stamcelletransplantasjon (tidsbestemt fra start av protokollbehandling). Pasienter må oppfylle adekvat definisjon av benmargsfunksjon (se krav til organfunksjon nedenfor) post-myeloablativ terapi. Pasienter som mottok stamcellereinfusjon etter ikke-myeloablativ terapi er kvalifisert når de oppfyller kriteriene for perifert blodtelling i 6.1.7.1. Pasientstatus post-allogen stamcelletransplantasjon er ekskludert med mindre de er >1 år etter transplantasjon, har vært av med all immunsuppressiv behandling for mer enn 3 måneder og ikke har aktiv GVHD.
  • Tidligere behandling med sirolimus, cyklofosfamid eller topotekan: Pasienter som tidligere er behandlet med noen av disse legemidlene som enkeltmidler vil være kvalifisert for denne studien. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med to av de tre legemidlene vil også være kvalifisert, men pasienter som tidligere er behandlet med alle tre legemidlene i kombinasjon vil ikke være kvalifisert.
• Pasienter som tidligere er behandlet med sirolimus-analoger (f. Temsirolimus, everolimus eller ridaforolimus) er også kvalifisert.

Krav til organfunksjon

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

  • For pasienter med solide svulster uten benmargspåvirkning:
• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) 750/L

• Blodplateantall 75 000/L (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner innen en 7 dagers periode før registrering)

  • Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom:
• Perifert absolutt nøytrofiltall (AND) ≥ 750/L
• Blodplateantall ≥ 25 000/L Transfusjoner er tillatt for å nå blodplatekriteriene. Disse pasientene vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet og må ikke være kjent for å være refraktære overfor blodplatetransfusjoner. Minst to tredjedeler (2 av 3 eller 4 av 6) av hver kohort må kunne evalueres for hematologisk toksisitet.

Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:

• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• SGPT (ALT) 110 U/L. For formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L.
• Serumalbumin 2 g/dL

Tilstrekkelig lungefunksjon Definert som:

• Ingen dyspné i hvile
• Ingen kjente krav til ekstra oksygen
• Ingen kjent aktiv pneumonitt

Sentralnervesystemets funksjon Definert som:

• Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de bruker ikke-enzym-induserende antikonvulsiva og hvis anfallene er godt kontrollert. (Se vedlegg IV for en liste over anbefalte ikke-enzyminduserende antikonvulsiva).
• Forstyrrelser i nervesystemet (CTCAE v4) som følge av tidligere behandling må være ≤ grad 2.
• Fastende triglyseridnivå i serum ≤ 300 mg/dL (≤ 3,42 mmol/L) og serumkolesterolnivå ≤ 300 mg/dL (≤7,75 mmol/L)

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet eller amming: Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.

• Samtidig medisinering:

  • Kortikosteroider: Pasienter som trenger kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose kortikosteroid de siste 7 dagene.
  • Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.
  • Enzyminduserende antikonvulsiva: Pasienter som for tiden får enzyminduserende antikonvulsiva er ikke kvalifisert.
  • Aktive CYP3A4-midler: Pasienter må ikke få noen av følgende potente CYP3A4-induktorer eller -hemmere: erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, azitromycin, itrakonazol, grapefruktjuice eller johannesurt. En liste over andre kjente CYP3A4-induktorer og -hemmere som bør unngås under studiebehandling er inkludert i vedlegg V.
• Infeksjon: Pasienter som har en aktiv eller ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert. Pasienter på langvarig antifungal behandling er fortsatt kvalifisert hvis de er kultur- og biopsinegative ved mistenkte røntgenologiske lesjoner og oppfyller andre organfunksjonskriterier.

Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.

• Pasienter med allergiske reaksjoner i anamnesen tilskrevet forbindelser med lignende sammensetning som sirolimus, cyklofosfamid eller topotekan er ikke kvalifisert.