Sirolimus med cyclophosphamid og topotecan til pædiatriske/ungdomsrelapser og refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Alder: Patienter skal være > end 12 måneder og 30 år gamle på tidspunktet for studietilmelding.
• Diagnose: Patienter skal have haft histologisk verifikation af solid tumor, inklusive lymfomer, ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald undtagen hos patienter med iboende hjernestammetumorer, patienter med optisk pathway gliomer og patienter med pineal tumorer og forhøjede serum eller CSF alfa-fetoprotein eller beta-HCG.
• Sygdomsstatus: Patienter skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
• Terapeutiske muligheder: Patientens aktuelle sygdomstilstand skal være en, for hvilken der ikke er nogen kendt helbredende behandling.
• Ydelsesniveau: Karnofsky 50 % for patienter > 16 år og Lansky 50 for patienter 16 år. Bemærk: Neurologiske underskud hos patienter med CNS-tumorer skal have været relativt stabile i mindst 1 uge før studieindskrivning. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore. (bilag I)

• Forudgående terapi: Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi mod kræft.

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter må ikke have modtaget myelosuppressiv behandling inden for 2 uger efter optagelse i denne undersøgelse (6 uger hvis tidligere nitrosourea).
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Der skal være gået mindst 7 dage efter sidste behandling med et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter indgivelse, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.
  • Immunterapi: Mindst 4 uger siden afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner.
  • Monoklonale antistoffer: Mindst 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst, skal være forløbet siden tidligere behandling med et monoklonalt antistof. Se venligst Appendiks III for en liste over halveringstider for almindelige monoklonale antistoffer.
  • XRT: Der skal være gået ≥ 2 uger til lokal palliativ XRT (lille havn) og optagelse på studie. Der skal være gået mindst 24 uger siden tidligere total kropsbestråling (TBI), stråling til ≥50 % af bækkenet eller kraniospinal stråling; ≥ 6 uger skal være forløbet, hvis patienten har modtaget anden væsentlig BM-stråling; > 6 uger for tidligere MIBG-behandling; For patienter med kun ét sted med målbar eller evaluerbar sygdom, må stråling ikke være blevet givet til dette sted, medmindre dette sted har vist tydelig progression efter stråling, eller der er gået mindst 2 måneder siden stråling, og deres forbliver tegn på levedygtig tumor på biopsi, FDG kæledyrsscanning eller MIBG-scanning.
  • Stamcelletransplantation (SCT): Patienter er berettigede 12 uger efter myeloablativ behandling med autolog stamcelletransplantation (tidsbestemt fra start af protokolbehandling). Patienter skal opfylde en passende definition af knoglemarvsfunktion (se krav til organfunktion nedenfor) post-myeloablativ terapi. Patienter, der modtog stamcelle-reinfusion efter ikke-myeloablativ behandling, er kvalificerede, når de opfylder kriterierne for perifert blodtælling i 6.1.7.1 Patientstatus post-allogen stamcelletransplantation er udelukket, medmindre de er >1 år efter transplantation, har været ude af al immunsuppressiv behandling for mere end 3 måneder og ikke har aktiv GVHD.
  • Tidligere behandling med sirolimus, cyclophosphamid eller topotecan: Patienter, der tidligere er blevet behandlet med nogen af ​​disse lægemidler som enkeltmidler, vil være berettiget til denne undersøgelse. Patienter, der tidligere er behandlet med to af de tre lægemidler, vil også være berettigede, men patienter, der tidligere er behandlet med alle tre midler i kombination, vil ikke være berettigede.
• Patienter, der tidligere er behandlet med sirolimus-analoger (f. Temsirolimus, everolimus eller ridaforolimus) er også støtteberettigede.

Organfunktionskrav

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Defineret som:

  • Til patienter med solide tumorer uden knoglemarvspåvirkning:
• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) 750/L

• Blodpladeantal 75.000/L (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner inden for en 7 dages periode før tilmelding)

  • Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom:
• Perifert absolut neutrofiltal (AND) ≥ 750/L
• Blodpladetal ≥ 25.000/L Transfusioner tillades for at nå blodpladekriterierne. Disse patienter vil ikke kunne vurderes for hæmatologisk toksicitet og må ikke vides at være refraktære over for blodpladetransfusioner. Mindst to tredjedele (2 af 3 eller 4 af 6) af hver kohorte skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet.

Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som:

• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• SGPT (ALT) 110 U/L. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L.
• Serumalbumin 2 g/dL

Tilstrækkelig lungefunktion Defineret som:

• Ingen dyspnø i hvile
• Intet kendt behov for supplerende ilt
• Ingen kendt aktiv pneumonitis

Centralnervesystemets funktion Defineret som:

• Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de er i behandling med ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva, og hvis krampeanfaldene er velkontrollerede. (Se bilag IV for en liste over anbefalede ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva).
• Nervesystemlidelser (CTCAE v4) som følge af tidligere behandling skal være ≤ grad 2.
• Fastende triglyceridniveau ≤ 300 mg/dL (≤ 3,42 mmol/L) og serumkolesterolniveau ≤ 300 mg/dL (≤7,75 mmol/L)

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet eller amning: Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode.

• Samtidig medicin:

  • Kortikosteroider: Patienter, der har behov for kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i de foregående 7 dage.
  • Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke berettigede.
  • Enzyminducerende antikonvulsiva: Patienter, der i øjeblikket får enzyminducerende antikonvulsiva, er ikke berettigede.
  • Aktive CYP3A4-midler: Patienter må ikke få nogen af ​​følgende potente CYP3A4-inducere eller -hæmmere: erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, azithromycin, itraconazol, grapefrugtjuice eller perikon. En liste over andre kendte CYP3A4-inducere og -hæmmere, som bør undgås under undersøgelsesbehandlingen, er inkluderet i appendiks V.
• Infektion: Patienter, der har en aktiv eller ukontrolleret infektion, er ikke berettigede. Patienter i langvarig antifungal behandling er stadig kvalificerede, hvis de er kultur- og biopsinegative ved mistænkte røntgenlæsioner og opfylder andre organfunktionskriterier.

Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.

• Patienter med allergiske reaktioner i anamnesen tilskrevet forbindelser af lignende sammensætning som sirolimus, cyclophosphamid eller topotecan er ikke kvalificerede.