Sirolimus met cyclofosfamide en topotecan voor recidiverende en refractaire solide tumoren bij kinderen/adolescenten

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: patiënten moeten ouder zijn dan 12 maanden en 30 jaar op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
• Diagnose: Patiënten moeten histologische verificatie hebben gehad van een solide tumor, inclusief lymfomen, bij de oorspronkelijke diagnose of recidief, behalve bij patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, patiënten met gliomen van de optische baan en patiënten met pijnappelkliertumoren en verhogingen van serum of CSF alfa-fetoproteïne of beta-HCG.
• Ziektestatus: Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• Therapeutische opties: De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is.
• Prestatieniveau: Karnofsky 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky 50 voor patiënten van 16 jaar. Opmerking: neurologische stoornissen bij patiënten met CZS-tumoren moeten minimaal 1 week voorafgaand aan de studie-inschrijving relatief stabiel zijn geweest. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd. (Bijlage I)

• Voorafgaande therapie: Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie tegen kanker.

  • Myelosuppressieve chemotherapie: Patiënten mogen geen myelosuppressieve therapie hebben gekregen binnen 2 weken na opname in dit onderzoek (6 weken indien eerder nitroso-ureum).
  • Hematopoietische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
  • Biologisch (antineoplastisch middel): Er moeten minimaal 7 dagen zijn verstreken na de laatste behandeling met een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
  • Immunotherapie: Ten minste 4 weken na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumor vaccins.
  • Monoklonale antilichamen: er moeten ten minste 7 dagen of 3 halfwaardetijden zijn verstreken, afhankelijk van welke langer is, sinds eerdere behandeling met een monoklonaal antilichaam. Zie bijlage III voor een lijst met halfwaardetijden voor gewone monoklonale antilichamen.
  • XRT: ≥ 2 weken moeten zijn verstreken voor lokale palliatieve XRT (kleine poort) en inschrijving voor onderzoek. Er moeten ten minste 24 weken zijn verstreken sinds de eerdere totale lichaamsbestraling (TBI), bestraling tot ≥50% van het bekken of craniospinale bestraling; ≥ 6 weken moeten zijn verstreken als de patiënt andere substantiële BM-straling heeft gekregen; > 6 weken voor eerdere MIBG-therapie; Voor patiënten met slechts één plaats van meetbare of evalueerbare ziekte, mag die plaats niet zijn bestraald, tenzij die plaats duidelijke progressie heeft aangetoond na bestraling of er ten minste 2 maanden zijn verstreken sinds de bestraling en hun bewijs van levensvatbare tumor op biopsie, FDG blijft huisdierscan of MIBG-scan.
  • Stamceltransplantatie (SCT): Patiënten komen in aanmerking 12 weken na myeloablatieve therapie met autologe stamceltransplantatie (getimed vanaf het begin van de protocoltherapie). Patiënten moeten na myeloablatieve therapie voldoen aan een adequate definitie van de beenmergfunctie (zie vereisten voor orgaanfuncties hieronder). Patiënten die stamcelreïnfusie hebben gekregen na niet-myeloablatieve therapie komen in aanmerking zodra ze voldoen aan de criteria voor perifeer bloedbeeld in 6.1.7.1 Patiëntenstatus na allogene stamceltransplantatie zijn uitgesloten, tenzij ze meer dan 1 jaar na transplantatie zijn, geen immunosuppressieve therapie hebben gehad gedurende meer dan 3 maanden en geen actieve GVHD hebben.
  • Eerdere behandeling met sirolimus, cyclofosfamide of topotecan: Patiënten die eerder met een van deze geneesmiddelen als monotherapie zijn behandeld, komen in aanmerking voor dit onderzoek. Patiënten die eerder met twee van de drie geneesmiddelen zijn behandeld, komen ook in aanmerking, maar patiënten die eerder met alle drie de middelen in combinatie zijn behandeld, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met sirolimus-analogen (bijv. Temsirolimus, everolimus of ridaforolimus) komen ook in aanmerking.

Vereisten voor orgaanfuncties

• Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

  • Voor patiënten met solide tumoren zonder betrokkenheid van het beenmerg:
• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) 750/L

• Aantal bloedplaatjes 75.000/l (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)

  • Patiënten met bekende beenmergmetastasen:
• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (AND) ≥ 750/L
• Trombocytengetal ≥ 25.000/L Transfusies mogen de trombocytencriteria bereiken. Deze patiënten kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit en het mag niet bekend zijn dat ze refractair zijn voor bloedplaatjestransfusies. Ten minste tweederde (2 van de 3 of 4 van de 6) van elk cohort moet beoordeelbaar zijn op hematologische toxiciteit.

Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• SGPT (ALT) 110 U/L. Voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L.
• Serumalbumine 2 g/dL

Adequate longfunctie Gedefinieerd als:

• Geen kortademigheid in rust
• Geen bekende behoefte aan aanvullende zuurstof
• Geen bekende actieve pneumonitis

Functie van het centrale zenuwstelsel Gedefinieerd als:

• Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze niet-enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken en als de aanvallen goed onder controle zijn. (Zie bijlage IV voor een lijst van aanbevolen niet-enzyminducerende anti-epileptica).
• Zenuwstelselaandoeningen (CTCAE v4) als gevolg van eerdere therapie moeten ≤ Graad 2 zijn.
• Serum nuchter triglyceridengehalte ≤ 300 mg/dL (≤ 3,42 mmol/L) en serumcholesterolgehalte ≤ 300 mg/dL (≤7,75 mmol/L)

Uitsluitingscriteria:

• Zwangerschap of borstvoeding: Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in dier-/mensstudies. Zwangerschapstesten moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

• Gelijktijdige medicijnen:

  • Corticosteroïden: patiënten die corticosteroïden nodig hebben en die de afgelopen 7 dagen geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt.
  • Middelen tegen kanker: Patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking.
  • Enzym-inducerende anti-epileptica: Patiënten die momenteel enzym-inducerende anti-epileptica krijgen, komen niet in aanmerking.
  • CYP3A4-actieve stoffen: Patiënten mogen geen van de volgende krachtige CYP3A4-inductoren of -remmers krijgen: erytromycine, claritromycine, ketoconazol, azitromycine, itraconazol, grapefruitsap of sint-janskruid. Bijlage V bevat een lijst met andere bekende CYP3A4-inductoren en -remmers die tijdens de studietherapie moeten worden vermeden.
• Infectie: Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking. Patiënten die langdurige antifungale therapie ondergaan, komen nog steeds in aanmerking als ze kweek- en biopsienegatief zijn bij vermoedelijke radiografische laesies en voldoen aan andere orgaanfunctiecriteria.

Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare samenstelling als sirolimus, cyclofosfamide of topotecan komen niet in aanmerking.