Sirolimus con ciclofosfamide e topotecan per tumori solidi pediatrici/adolescenziali recidivanti e refrattari

Criterio di inclusione:

• Età: i pazienti devono avere un'età > di 12 mesi e 30 anni al momento dell'arruolamento nello studio.
• Diagnosi: i pazienti devono aver avuto una verifica istologica del tumore solido, compresi i linfomi, alla diagnosi iniziale o alla recidiva, tranne nei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, pazienti con gliomi delle vie ottiche e pazienti con tumori pineali e innalzamento dell'alfa-fetoproteina sierica o del liquido cerebrospinale o beta-HCG.
• Stato della malattia: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• Opzioni terapeutiche: l'attuale stato patologico del paziente deve essere tale da non avere una terapia curativa nota.
• Livello di prestazione: Karnofsky 50% per pazienti di età > 16 anni e Lansky 50 per pazienti di età superiore a 16 anni. Nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono essere stati relativamente stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione. (Appendice I)

• Terapia precedente: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali.

  • Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti non devono aver ricevuto terapia mielosoppressiva entro 2 settimane dall'arruolamento in questo studio (6 settimane se prima nitrosourea).
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
  • Biologico (agente antineoplastico): devono essere trascorsi almeno 7 giorni dall'ultimo trattamento con un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dalla somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
  • Immunoterapia: almeno 4 settimane dal completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.
  • Anticorpi monoclonali: devono essere trascorsi almeno 7 giorni o 3 emivite, qualunque sia il periodo più lungo, dal trattamento precedente con un anticorpo monoclonale. Consultare l'Appendice III per un elenco delle emivite dei comuni anticorpi monoclonali.
  • XRT: devono essere trascorse ≥ 2 settimane per la XRT palliativa locale (porto piccolo) e l'arruolamento nello studio. Devono essere trascorse almeno 24 settimane dall'irradiazione corporea totale (TBI) precedente, da una radiazione a ≥50% del bacino o da una radiazione craniospinale; devono essere trascorse ≥ 6 settimane se il paziente ha ricevuto altre radiazioni sostanziali del midollo osseo; > 6 settimane per una precedente terapia con MIBG; Per i pazienti con un solo sito di malattia misurabile o valutabile, la radioterapia non deve essere stata somministrata a quel sito a meno che tale sito non abbia dimostrato una chiara progressione dopo la radioterapia o siano trascorsi almeno 2 mesi dalla radioterapia e i loro residui segni di tumore vitale alla biopsia, FDG scansione dell'animale domestico o scansione MIBG.
  • Trapianto di cellule staminali (SCT): i pazienti sono idonei 12 settimane dopo la terapia mieloablativa con trapianto autologo di cellule staminali (a tempo dall'inizio della terapia del protocollo). I pazienti devono soddisfare un'adeguata definizione della funzione del midollo osseo (vedere i requisiti della funzione degli organi di seguito) dopo la terapia mieloablativa. I pazienti che hanno ricevuto reinfusione di cellule staminali in seguito a terapia non mieloablativa sono idonei una volta che soddisfano i criteri per la conta del sangue periferico in 6.1.7.1 Lo stato dei pazienti post-trapianto di cellule staminali allogeniche è escluso a meno che non siano > 1 anno dopo il trapianto, siano stati sospesi da qualsiasi terapia immunosoppressiva per più di 3 mesi e non hanno GVHD attivo.
  • Trattamento precedente con sirolimus, ciclofosfamide o topotecan: i pazienti precedentemente trattati con uno qualsiasi di questi farmaci come singoli agenti saranno idonei per questo studio. Saranno eleggibili anche i pazienti precedentemente trattati con due dei tre farmaci, tuttavia non saranno eleggibili i pazienti precedentemente trattati con tutti e tre gli agenti in combinazione.
• Pazienti precedentemente trattati con analoghi del sirolimus (ad es. Sono ammissibili anche temsirolimus, everolimus o ridaforolimus).

Requisiti di funzione dell'organo

• Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

  • Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento del midollo osseo:
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) 750/L

• Conta piastrinica 75.000/L (indipendente dalla trasfusione, definita come non ricevere trasfusioni di piastrine entro un periodo di 7 giorni prima dell'arruolamento)

  • Pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo:
• Conta periferica assoluta dei neutrofili (AND) ≥ 750/L
• Conta piastrinica ≥ 25.000/L Le trasfusioni sono consentite per raggiungere i criteri piastrinici. Questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica e non devono essere noti per essere refrattari alle trasfusioni di piastrine. Almeno due terzi (2 su 3 o 4 su 6) di ogni coorte devono essere valutabili per tossicità ematologica.

Funzionalità epatica adeguata Definita come:

• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• SGPT (ALT) 110U/l. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L.
• Albumina sierica 2 g/dL

Adeguata funzionalità polmonare Definita come:

• Nessuna dispnea a riposo
• Nessun requisito noto per l'ossigeno supplementare
• Nessuna polmonite attiva nota

Funzione del sistema nervoso centrale Definita come:

• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e se le convulsioni sono ben controllate. (Vedi Appendice IV per un elenco di anticonvulsivanti non induttori enzimatici raccomandati).
• I disturbi del sistema nervoso (CTCAE v4) derivanti da una precedente terapia devono essere di grado ≤ 2.
• Livello sierico di trigliceridi a digiuno ≤ 300 mg/dL (≤ 3,42 mmol/L) e livello sierico di colesterolo ≤ 300 mg/dL (≤7,75 mmol/L)

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento: Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

• Farmaci concomitanti:

  • Corticosteroidi: pazienti che necessitano di corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti.
  • Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
  • Anticonvulsivanti induttori enzimatici: i pazienti che stanno attualmente ricevendo anticonvulsivanti induttori enzimatici non sono idonei.
  • Agenti attivi del CYP3A4: i pazienti non devono ricevere nessuno dei seguenti potenti induttori o inibitori del CYP3A4: eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, azitromicina, itraconazolo, succo di pompelmo o erba di San Giovanni. Un elenco di altri noti induttori e inibitori del CYP3A4 che dovrebbero essere evitati durante la terapia in studio è incluso nell'Appendice V.
• Infezione: i pazienti con un'infezione attiva o incontrollata non sono idonei. I pazienti in terapia antimicotica prolungata sono ancora idonei se sono negativi alla coltura e alla biopsia nelle sospette lesioni radiografiche e soddisfano altri criteri di funzionalità degli organi.

I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.

• I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione simile a sirolimus, ciclofosfamide o topotecan non sono idonei.