進行性および/または転移性脂肪肉腫におけるパゾパニブの活性と忍容性。第II相臨床試験
標準治療後に再発した、または標準治療が存在しない進行性および/または転移性脂肪肉腫患者の活性と忍容性を評価するためのパゾパニブの第II相臨床試験
軟部組織および骨の肉腫はまれな悪性腫瘍であり、50 を超える組織学的に異なる腫瘍サブタイプの大きなファミリーを含み、そのすべてが推定間葉起源を共有しています。 軟部肉腫 (STS) の場合、外科的切除が治療の主力ですが、根治手術にもかかわらず、約半数の患者が遠隔転移を発症し、病気で死亡します。 現在、切除不能、局所進行、または転移性 STS の患者に利用できる治療アプローチはほとんどなく、アントラサイクリン、イホスファミド、およびトラベクテジンのみが活性を示しており、以前に治療されていない患者で 20 ～ 40% の奏効率が得られています。 最近および進行中の試験では、さまざまな併用化学療法レジメン（イホスファミド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、およびダカルバジンなどをさまざまに使用）と標的療法が調査されており、場合によっては奏効率が改善されていますが、生存にほとんど影響を与えていません。 他の医療オプションは現在利用できず、切除不能な転移を伴う軟部肉腫患者の生存期間の中央値は約 12 ～ 15 か月で、二次化学療法後は約 8 か月です。
脂肪肉腫は、成人の全 STS の少なくとも 20% を占める STS です。 それらは、組織学的および生物学的に異なる 3 つのサブタイプにさらに分類できます: 高分化型脂肪肉腫/脱分化型脂肪肉腫 (ALT-WD)、粘液様または円形細胞型脂肪肉腫、および多形性脂肪肉腫。
ALT-WD 脂肪肉腫は、細胞遺伝学的分析におけるリングまたは巨大なマーカー染色体、および Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) (MDM2、CDK4、および HMGIC) における 12q13-21 領域の増幅によって特徴付けられる、局所的に攻撃的で転移の少ない腫瘍です。 それらは脂肪肉腫の約 40% iv を占め、5 年全生存率 (OS) は約 80% です。 複数のレジメンで治療された一連の WD/DD で、奏効率は OS 12.5%、15 か月、PFS 中央値 3.6 か月でした (95 信頼区間 (CI): 3.3-5.9)。 Mixoid / round cell liposarcoma は、全脂肪肉腫の 45 ～ 50% を占めます。 それらは異常な軟部組織および骨の位置に転移する傾向があります。 円形細胞成分が 5% を超える高組織学的グレードは、約 50% の 5 年 OS と関連しています。 それらは、CHOP および TLS 遺伝子の融合につながる t(23;16)(q13-14;p11) によって特徴付けられます。高い染色体数と複雑な構造再編成による転移と細胞遺伝学的。
VEGF は多くの STS で発現しており、発現の増加は悪性度の上昇と予後不良に関連しています。
パゾパニブは、主に VEGFR、PDGFR、および c-kit を標的とする経口血管新生阻害剤です。 最近、STS におけるパゾパニブの第 II 相試験の結果が発表されました。 4 コホート 2 段階研究でした。 脂肪肉腫層は、12 週間の PFS が 17% であったため、第 1 段階の後に閉鎖されました (17 人の患者のうち 3 人は 12 週間後に進行しませんでした)。 中央病理学的レビューの後、最初にその他の STS として分類された他の 2 人の患者は、12 週の時点で病状が安定している脂肪肉腫であることが判明し (5/19: 26% PFS12w)、コホート拡大の基準を満たしています。 第 II 相試験は完了しており、第 III 相試験では脂肪肉腫患者が除外されたため、脂肪肉腫コホートに関するデータは決定的ではありません。
さらに、第 III 相試験 PALETTE の肯定的な結果が最近報告され、他の肉腫でのこの治療が奨励されました。独立したレビューによる無増悪生存期間 (PFS) は、パゾパニブで有意に延長されました (中央値: 4.6 対 1.5 か月; HR=0.31, 95 % CI 0.24-0.40; P<0.0001)。 全生存期間の中間解析では、パゾパニブとプラセボの統計的に有意ではない改善が示されました (中央値: 11.9 か月対 10.4 か月、HR=0.83、95% CI 0.62-1.09)。
これらの患者におけるパゾパニブの有効性と毒性に関連する可溶性因子も報告されています。 VEGFR2 の減少と PlGF の増加の両方が、毒性 (HTA と TSH の上昇) および予後不良と関連していました。
調査の概要
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
-
Barcelona、スペイン、08035
- Hospital Vall d'hebrón
-
Madrid、スペイン、28041
- Hospital 12 de Octubre
-
Palma de Mallorca、スペイン、07010
- Hospital Universitari Son Espases
-
Sevilla、スペイン、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
-
Valencia、スペイン、46009
- Instituto Valenciano de Oncología
-
Zaragoza、スペイン、50009
- Hospital Miguel Servet
-
-
Asturias
-
Oviedo、Asturias、スペイン、33011
- Hospital Central de Asturias
-
-
Islas Canarias
-
La Laguna、Islas Canarias、スペイン、38320
- Hospital Universitario de Canarias
-
-
Navarra
-
Pamplona、Navarra、スペイン、31008
- Hospital de Navarra
-
-
Pontevedra
-
Vigo、Pontevedra、スペイン、36204
- Complejo Hospitalario Universitario de Vigo
-
-
-
-
-
Berlin、ドイツ、D-10707
- HELIOS Klinikum Berlin-Buch (Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg)
-
Essen、ドイツ、D-45147
- Universitätsklinikum EssenInnere Klinik (Tumorforschung)
-
Hannover、ドイツ、D-30625
- Medizinische Hochschule Hannover (Zentrum Innere Medizin)
-
Manheim、ドイツ、D-68169
- Universitätsmedizin Mannheim (Sarkomzentrum)
-
Munich、ドイツ、D-80336
- Klinikum Großhadern der LMU Universität München (Med. Klinik und Poliklinik II)
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
被験者は、研究固有の手順または評価を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があり、治療とフォローアップを喜んで遵守する必要があります。
指定されたスクリーニングウィンドウの開始前に、インフォームドコンセントを取得する必要があります。
被験者の日常的な臨床管理の一環として実施され（例：血球計算、骨スキャンなどの画像検査）、インフォームドコンセントに署名する前に取得された手順は、これらの手順がプロトコルで指定されたとおりに実施される場合、スクリーニングまたはベースラインの目的に利用できます。
- 年齢≧18歳、または18歳以上の場合は法定同意年齢
-転移性または局所進行性疾患を伴う高または中等度の悪性脂肪肉腫の組織学的診断が確認された。 ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍ブロックおよび/または代表的な H/E (ヘマトキシリン/エオシン) スライドは、腫瘍を 2 つの適格なサブタイプに分類するための中央病理学的レビューに利用できる必要があります。
高分化型脂肪肉腫/脱分化型脂肪肉腫 (ALT-WD) 粘液型/円形細胞型脂肪肉腫
- -患者は、研究に参加する前の6か月以内に疾患の進行に関する文書を提出する必要があります。
- 0-1の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス。
- -RECIST v1.1基準による測定可能な疾患。 以前に照射された領域の外側に位置する少なくとも 1 つの測定可能な病変。 唯一の測定可能な病変が以前に照射された領域にある場合、RECIST の進行は、放射線療法後、研究登録前の過去 6 か月間に記録する必要があります。
- 患者は、手術または根治的放射線療法の対象と見なされるべきではありません。 例えば 疾患の進展により治癒を目的とした手術・放射線治療が行えない患者 放射線治療の場合、以前に同じ部位に放射線治療を行ったことが原因で制限される場合もあります。
患者は、全身化学療法の対象外とみなされているか、再発、難治性、または転移性疾患に対して以前に少なくとも1つのレジメンを受けていなければなりません。 進行性/転移性疾患の場合、最大 3 つの以前の行が許可されます。
全身化学療法に適格でない患者：
年齢、生物学的状態、または患者の拒否により、一般に、アジュバント設定でアントラサイクリンを投与された患者は、進行性疾患に対するこの薬剤による第一選択療法に適格ではありません。
単腎または 60 歳以上の患者は、通常、定期的なイホスファミドによる治療に最適な候補ではありません。
- 治験薬による治療前/治療中のバイオマーカー分析のために、すべての被験者に腫瘍組織を提供する必要があります。
- -患者は治験薬を飲み込み、保持できる必要があります
定義された適切な臓器系機能:
絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 X 109/L ヘモグロビン ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L) 血小板 ≥ 100 X 109/L プロトロンビン時間 (PT) または国際正規化比 (INR) ≤ 1.2 X ULN 活性化部分トロンボプラスチンtime (aPTT)≤ 1.2 X ULN 総ビリルビン≤ 1.5 X ULN アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 X ULN 血清クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL (133 µmol/L) または、>1.5 mg/ dL: 計算されたクレアチニンクリアランス (ClCR) ≥ 30 mL/min から ≥ 50 mL/min 尿タンパク質対クレアチニン比 (UPC) <1 または、24 時間尿タンパク質 <1g
- 被験者は、スクリーニング評価から7日以内に輸血を受けていない可能性があります。
- 抗凝固療法を受けている被験者は、INRが安定しており、望ましいレベルの抗凝固の推奨範囲内にある場合に適格です。
- 1.0 x ULN (正常の上限) を超えるビリルビンと AST/ALT の同時上昇は認められません。
- UPC ≧ 1 の場合、24 時間尿タンパクを評価する必要があります。 -被験者は、24時間の尿タンパク質値が1 g未満である必要があります。 ベースラインの腎機能評価に尿試験紙を使用することは認められません。
女性は、次の場合、この研究に参加して参加する資格があります。
-出産の可能性がない（つまり、生理学的に妊娠できない）、以下の女性を含む：
子宮摘出術 両側卵巣摘出術（卵巣摘出術） 両側卵管結紮 閉経後 ホルモン補充療法（HRT）を使用していない女性被験者は、月経の完全な停止を1年以上経験しており、年齢が45歳以上であるか、疑わしい卵胞刺激ホルモン (FSH) 値が >40 mIU/mL で、エストラジオール値が < 40pg/mL (<140 pmol/L) の場合。
-HRTを使用している女性被験者は、1年以上月経が完全に停止しており、45歳以上であるか、またはHRTの開始前にFSHおよびエストラジオール濃度に基づいて閉経の証拠が文書化されている必要があります
-出産の可能性。これには、研究治療の最初の投与前の2週間以内に血清妊娠検査が陰性であった女性が含まれます。できれば最初の投与にできるだけ近く、適切な避妊の使用に同意します。 一貫して使用され、製品ラベルと医師の指示の両方に従って使用される場合、許容される避妊方法は次のとおりです。
治験薬への暴露前の 14 日間から投与期間まで、および治験薬の最終投与後少なくとも 21 日間は、性交を完全に控えること 併用またはプロゲストゲン単独の経口避妊薬 注射可能なプロゲストゲン レボノルゲストレルのインプラント エストロゲン性膣リング 経皮的避妊薬子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) にパッチを当て、失敗率が年間 1% 未満であると記録されている 女性被験者が研究に参加する前に、男性パートナーの不妊手術 (無精子症の記録を伴う精管切除術) が行われ、この男性が唯一の二重バリア法: コンドームおよび膣殺精子剤 (フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/坐剤) を含む密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ)治験薬の投与を中止し、投与期間中および投与後 14 日間は授乳を控えてください。治験薬の初回投与量
- ECHOまたはMUGAに基づく、施設の正常の下限を超えるLVEF。
除外基準:
- -脂肪肉腫以外の悪性腫瘍の既往歴。 -別の悪性腫瘍を患っており、3年間無病であった被験者、または完全に切除された非黒色腫性皮膚癌または上皮内癌の治療に成功した病歴のある被験者は適格です。
- -中枢神経系（CNS）転移または軟髄膜癌腫症の臨床的証拠は、以前にCNS転移を治療した個人を除き、無症候性であり、研究薬の初回投与前の6か月間ステロイドまたは抗発作薬を必要としませんでした. CNS 画像検査 (コンピュータ断層撮影 [CT] または磁気共鳴画像 [MRI]) によるスクリーニングは、臨床的に必要な場合、または被験者に CNS 転移の病歴がある場合にのみ必要です。
消化管出血のリスクを高める可能性がある臨床的に重大な消化管異常。
活動性消化性潰瘍疾患 出血のリスクがある既知の管腔内転移病変 炎症性腸疾患（例：消化性潰瘍） -潰瘍性大腸炎、クローン病）、または穿孔のリスクが高い他の胃腸の状態 研究治療を開始する前の28日以内の腹部瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
-治験薬の吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常には、以下が含まれますが、これらに限定されません。
吸収不良症候群 胃または小腸の大切除。
- 補正 QT 間隔 (QTc) > 480 ミリ秒
-過去6か月以内の次の心血管疾患の1つ以上の病歴：
心臓血管形成術またはステント留置術 心筋梗塞 不安定狭心症 冠動脈バイパス移植手術 症候性末梢血管疾患 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の定義によるクラス III または IV のうっ血性心不全
コントロール不良の高血圧 [収縮期血圧 (SBP) が 140 mmHg 以上または拡張期血圧 (DBP) が 90 mmHg 以上と定義]。
-降圧薬の開始または調整は、研究への参加前に許可されています。 降圧薬の投与開始または調整後、血圧 (BP) を約 2 分間隔で 3 回再評価する必要があります。 降圧薬の開始または調整と血圧測定の間に少なくとも24時間経過している必要があります。 平均拡張期血圧と平均収縮期血圧を得るには、これら 3 つの値を平均する必要があります。 被験者が試験に適格であるためには、平均 SBP / DBP 比が <140/90 mmHg (または、この基準が安全審査チームによって承認されている場合は 150/90 mm Hg) でなければなりません。
-過去6か月以内の一過性脳虚血発作（TIA）、肺塞栓症、または未治療の深部静脈血栓症（DVT）を含む脳血管障害の病歴。
-治療用抗凝固剤で少なくとも6週間治療された最近のDVTの被験者は適格です
- -治験薬の初回投与前28日以内の大手術または外傷、および/または治癒しない創傷、骨折、または潰瘍の存在（大手術とは見なされないカテーテル留置などの処置）。
- 活発な出血または出血素因の証拠。
-肺出血のリスクを高める既知の気管支内病変および/または主要な肺血管に浸潤する病変。
主要な肺血管 (隣接する腫瘍と血管) に浸潤する病変は除外されます。ただし、血管に触れているが浸潤していない（隣接している）腫瘍の存在は許容されます（このような病変を評価するには、造影CTが強く推奨されます）。
- -最近の喀血（治験薬の初回投与前8週間以内に小さじ½杯以上の赤血球）。
- -被験者の安全、インフォームドコンセントの提供、または研究手順へのコンプライアンスを妨げる可能性のある深刻なおよび/または不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態。
- -このプロトコルのセクション7.4にリストされている禁止薬物の使用を中止できない、または中止したくない、または少なくとも14日間または薬物の5半減期（いずれか長い方） 治験薬の初回投与前および治験期間中。
-以下の抗がん療法のいずれかによる治療：
パゾパニブの初回投与前14日以内の放射線療法、手術または腫瘍塞栓術 化学療法、免疫療法、生物学的療法、治験療法またはホルモン療法の初回投与前の14日以内または薬物の5半減期（いずれか長い方）パゾパニブ
- -30日以内または5半減期以内の非腫瘍性治験薬の投与 研究治療の最初の投与を受ける前のいずれか長い方
- -グレード1を超える、および/または重症度が進行している以前の抗がん療法による進行中の毒性、脱毛症を除く。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：パゾパニブ
患者は経口パゾパニブ 800mg を 1 日 1 回投与され、治療は疾患の進行、許容できない毒性の発現、コンプライアンス違反、患者による同意の撤回、または治験責任医師の決定まで継続されます。
|
患者は経口パゾパニブ 800mg を 1 日 1 回投与され、治療は疾患の進行、許容できない毒性の発現、コンプライアンス違反、患者による同意の撤回、または治験責任医師の決定まで継続されます。
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
治療開始から 12 週間後に評価された無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：治療開始後12週間
|
この研究の主な目的は、治療開始から 12 週間後に評価された無増悪生存期間 (PFS) によって、進行性および/または転移性脂肪肉腫患者におけるパゾパニブの活性を評価することです。 （RECIST基準1.1および中央放射線検査による）。 進行は、RECIST 基準 1.1 に従って、標的病変の最長直径の合計の 20% 増加、非標的病変の測定可能な増加、または新しい病変の出現として定義されました。 |
治療開始後12週間
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
全体的な無増悪生存期間 (PFS 中央値)
時間枠：画像検査は、最初の 12 週間は 6 週間ごと、36 か月までは 8 週間ごとに繰り返されました。
|
全無増悪生存期間は、治療開始日から、原因が何であれ、最初に記録された進行日または死亡日まで計算されます。
分析時に生存しており進行がない患者は、最後のフォローアップの日に打ち切られます。
|
画像検査は、最初の 12 週間は 6 週間ごと、36 か月までは 8 週間ごとに繰り返されました。
|
|
客観的腫瘍反応（OR）を示した患者の割合
時間枠：6週間と12週間
|
6および12週でRECIST 1.1基準（中央審査）に従って測定された客観的な腫瘍反応。 応答基準は基本的に、ベースラインで標的病変として特定された一連の測定可能な病変に基づいており、疾患の進行まで追跡されます。 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST v1.0）による標的病変のMRIによる評価：完全反応（CR）、すべての標的病変の消失。部分奏効 (PR)、標的病変の最長直径の合計が 30% 以上減少;全体的な反応 (OR) = CR + PR |
6週間と12週間
|
|
全生存期間 (OS)
時間枠：病気の進行から 36 か月までは 12 週間ごと。
|
原因の如何を問わず、治療開始日から死亡日までの期間を計算します。
分析時に追跡調査のために生きているか失われた患者は、最後の追跡調査の日に打ち切られます。
|
病気の進行から 36 か月までは 12 週間ごと。
|
|
臨床給付率
時間枠：既知の疾患を調査するために必要な画像検査は、最初の 12 週間は 6 週間ごと、36 か月までは 8 週間ごとに繰り返す必要があります。
|
完全奏効 (CR)、部分奏効 (PR)、または病勢安定 (SD) を 6 か月以上達成し、症状の改善を達成した患者は、臨床的利益を得たと見なされます。
|
既知の疾患を調査するために必要な画像検査は、最初の 12 週間は 6 週間ごと、36 か月までは 8 週間ごとに繰り返す必要があります。
|
|
成長調整指数 (GMI)
時間枠：既知の疾患を調査するために必要な画像検査は、最初の 12 週間は 6 週間ごと、36 か月までは 8 週間ごとに繰り返す必要があります。 RECIST基準V 1.1によって確認された患者の進行時
|
GMI は、パゾパニブ (TTPp) による進行までの時間 (TTP) を前の治療ラインでの TTPp-1 で割った比率です。 1 より大きい GMI 指数値は、パゾパニブ治療が以前の治療ラインと比較して進行までの時間が長いことを示します。 1未満のGMI指数値は、パゾパニブ治療が前の治療ラインと比較して進行までの時間が短縮されたことを示しています。 高い GMI 値は、より良い結果に関連付けられています。 |
既知の疾患を調査するために必要な画像検査は、最初の 12 週間は 6 週間ごと、36 か月までは 8 週間ごとに繰り返す必要があります。 RECIST基準V 1.1によって確認された患者の進行時
|
|
安全性プロファイル (CTCAE、バージョン 4.0 による)
時間枠：最初の 1 か月間は毎週、6 週目、9 週目、12 週目、治療終了まで 4 週間ごと、治療終了時 (治療終了から 28 日後) まで、36 か月まで
|
パゾパニブの安全性と忍容性は、タイプ、発生率、重症度、タイミング、重症度、および関連性によって決定されます。報告された有害事象（AE）、身体検査、および臨床検査の。
毒性は、NCI-CTCAE v 4.0 によって等級付けされ、集計されます。
|
最初の 1 か月間は毎週、6 週目、9 週目、12 週目、治療終了まで 4 週間ごと、治療終了時 (治療終了から 28 日後) まで、36 か月まで
|
協力者と研究者
協力者
捜査官
- スタディチェア：Claudia Valverde, MD、Hospitals de la Vall de Hebron
- 主任研究者：Bernd Kasper, MD、University Medical Centre Mannheim
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。