Actividad y Tolerabilidad de Pazopanib en Liposarcoma Avanzado y/o Metastásico. Un ensayo clínico de fase II

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.

   Se debe obtener el consentimiento informado antes del inicio de la ventana de selección especificada.

   Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes como la gammagrafía ósea) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado pueden utilizarse con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo.

2. Edad ≥ 18 años o edad legal de consentimiento si es mayor de 18 años

3. Diagnóstico histológico confirmado de liposarcoma maligno de grado alto o intermedio con enfermedad metastásica o localmente avanzada. El bloque tumoral fijado en formalina y embebido en parafina y/o los portaobjetos H/E (hematoxilina/eosina) representativos deben estar disponibles para la revisión anatomopatológica central para clasificar los tumores en los 2 subtipos elegibles:

   Liposarcoma bien diferenciado/liposarcoma desdiferenciado (ALT-WD) Liposarcoma mixoide/de células redondas

4. El paciente debe tener documentación de la progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
6. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1. Al menos una lesión medible ubicada fuera de un área previamente irradiada. Si la única lesión medible se encuentra en un área previamente irradiada, la progresión RECIST debe documentarse después de la radioterapia, en los 6 meses previos al ingreso al estudio.
7. El paciente no debe ser considerado elegible para cirugía o radioterapia radical. p.ej. Pacientes a los que no se les pueda realizar cirugía/radioterapia con intención curativa por la extensión de la enfermedad. En el caso de la radioterapia, también puede estar limitada por un tratamiento previo con radioterapia en la misma zona.

8. El paciente debe haber sido considerado no elegible para quimioterapia sistémica o haber recibido al menos un régimen previo por enfermedad recidivante, refractaria o metastásica. Se permite un máximo de tres líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica.

   Pacientes no elegibles para quimioterapia sistémica:

   Debido a la edad, una afección biológica o el rechazo del paciente. Generalmente, los pacientes que recibieron antraciclinas en el entorno adyuvante no son elegibles para la terapia de primera línea con este agente para la enfermedad avanzada.

   Los pacientes con riñón único o mayores de 60 años no suelen ser los mejores candidatos para el tratamiento con dosis regulares de ifosfamida.

9. Se debe proporcionar tejido tumoral a todos los sujetos para el análisis de biomarcadores antes o durante el tratamiento con el producto en investigación.
10. El paciente debe poder tragar y retener el fármaco del estudio.

11. Función adecuada del sistema de órganos según se define:

    Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquetas ≥ 100 X 109/L Tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,2 X LSN Tromboplastina parcial activada tiempo (aPTT)≤ 1,2 X LSN Bilirrubina total≤ 1,5 X LSN Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 X LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L)O, si >1,5 mg/ dL: Depuración de creatinina calculada (ClCR) ≥ 30 ml/min a ≥ 50 ml/min Proteína en orina a creatinina (UPC) <1 O, proteína en orina de 24 horas <1 g

    1. Es posible que los sujetos no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección.
    2. Los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.
    3. No se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x LSN (límite superior de lo normal).
    4. Si UPC ≥ 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas. Los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas <1 g para ser elegibles. No es aceptable el uso de tira reactiva de orina para la evaluación de la función renal inicial.

12. Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:

    Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

    Una histerectomía Una ooforectomía bilateral (ovariectomía) Una ligadura de trompas bilateral Es posmenopáusica Las mujeres que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante ≥ 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en cuestionable casos, tienen un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL y un valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

    Las mujeres que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante ≥ 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH

    Capacidad fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos aceptables, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

    Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo Progestágeno inyectable Implantes de levonorgestrel Anillo vaginal estrogénico Anticonceptivo percutáneo parches Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) con una tasa de falla documentada de menos del 1 % por año Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de que la mujer ingrese al estudio, y este hombre es el único pareja para ese sujeto Método de doble barrera: preservativo y un capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio) Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y debe abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

13. FEVI por encima del límite inferior normal para la institución, con base en ECHO o MUGA.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de neoplasias malignas distintas del liposarcoma. Son elegibles los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito.
2. Evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, a excepción de las personas que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. . La detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [CT] o imágenes de resonancia magnética [MRI]) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC.

3. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

   Enfermedad ulcerosa péptica activa Lesiones metastásicas intraluminales conocidas con riesgo de sangrado Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

4. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

   Síndrome de malabsorción Resección mayor del estómago o del intestino delgado.

5. Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms

6. Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

   Angioplastia cardíaca o colocación de stent Infarto de miocardio Angina inestable Cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria Enfermedad vascular periférica sintomática Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)

7. Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 mmHg].

   Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. Después de iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva, se debe volver a evaluar la presión arterial (PA) tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos. Deben haber transcurrido al menos 24 horas entre el inicio o ajuste de la medicación antihipertensiva y la medición de la PA. Estos tres valores deben promediarse para obtener la presión arterial diastólica media y la presión arterial sistólica media. La relación media de PAS/PAD debe ser <140/90 mmHg (O 150/90 mmHg, si este criterio es aprobado por el equipo de revisión de seguridad) para que un sujeto sea elegible para el estudio.

8. Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses.

   Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles

9. Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días previos a la primera dosis del producto en investigación y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran cirugía mayor).
10. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.

11. Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar.

    Se excluyen las lesiones que infiltran los vasos pulmonares principales (tumor y vasos contiguos); sin embargo, la presencia de un tumor que está tocando, pero no infiltrando (colindando) con los vasos es aceptable (se recomienda enfáticamente una TC con contraste para evaluar tales lesiones).

12. Hemoptisis reciente (≥ ½ cucharadita de sangre roja dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio).
13. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
14. No poder o no querer interrumpir el uso de los medicamentos prohibidos enumerados en la sección 7.4 de este protocolo o al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.

15. Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer:

    radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco semividas de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de Pazopanib

16. Administración de cualquier fármaco en investigación no oncológico dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio
17. Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia.