Activiteit en verdraagbaarheid van pazopanib bij gevorderd en/of gemetastaseerd liposarcoom. Een fase II klinische studie

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures of beoordelingen en moeten bereid zijn om de behandeling en follow-up na te leven.

   Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór aanvang van het gespecificeerde screeningvenster.

   Procedures die worden uitgevoerd als onderdeel van de routinematige klinische behandeling van de proefpersoon (bijv. bloedtelling, beeldvormingsonderzoek zoals botscan) en verkregen voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, kunnen worden gebruikt voor screening of baseline-doeleinden, op voorwaarde dat deze procedures worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het protocol.

2. Leeftijd ≥ 18 jaar of wettelijke meerderjarigheid indien ouder dan 18 jaar

3. Histologisch bevestigde diagnose van maligne liposarcoom van hoge of gemiddelde graad met gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte. In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorblok en/of representatieve H/E (hematoxyline/eosine) objectglaasjes moeten beschikbaar zijn voor centrale pathologische beoordeling om tumoren te classificeren in de 2 in aanmerking komende subtypes:

   Goed gedifferentieerd liposarcoom/gededifferentieerd liposarcoom (ALT-WD) Myxoid/rondcellig liposarcoom

4. De patiënt moet binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie over documentatie beschikken over de ziekteprogressie.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
6. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria. Ten minste één meetbare laesie buiten een eerder bestraald gebied. Als de enige meetbare laesie zich in een eerder bestraald gebied bevindt, moet de RECIST-progressie worden gedocumenteerd na radiotherapie, in de voorgaande 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek.
7. De patiënt komt niet in aanmerking voor chirurgie of radicale radiotherapie. bijv. Patiënten bij wie chirurgie/radiotherapie niet curatief kan worden uitgevoerd vanwege de verlenging van de ziekte. In het geval van radiotherapie kan het ook beperkt zijn door een eerdere behandeling met radiotherapie in hetzelfde gebied.

8. De patiënt moet ofwel niet in aanmerking komen voor systemische chemotherapie of ten minste één eerder regime hebben gekregen voor recidiverende, refractaire of gemetastaseerde ziekte. Er zijn maximaal drie voorgaande regels toegestaan ​​voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte.

   Patiënten die niet in aanmerking komen voor systemische chemotherapie:

   Vanwege leeftijd, een biologische aandoening of weigering van de patiënt Over het algemeen komen patiënten die adjuvante anthracyclines kregen niet in aanmerking voor eerstelijnsbehandeling met dit middel voor gevorderde ziekte.

   Patiënten met een enkele nier of >60 jaar oud zijn meestal niet de beste kandidaten voor behandeling met regelmatige doses ifosfamide.

9. Voor alle proefpersonen moet tumorweefsel worden verstrekt voor biomarkeranalyse vóór/tijdens de behandeling met het onderzoeksproduct.
10. De patiënt moet het onderzoeksgeneesmiddel kunnen doorslikken en vasthouden

11. Adequate orgaansysteemfunctie zoals gedefinieerd:

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Hemoglobine ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l Protrombinetijd (PT) of internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,2 x ULN Geactiveerde partiële tromboplastine tijd (aPTT) ≤ 1,2 X ULN Totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L)Of, indien >1,5 mg/ dL: berekende creatinineklaring (ClCR) ≥ 30 ml/min tot ≥ 50 ml/min Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC) <1 Of, 24-uurs urine-eiwit <1g

    1. Het is mogelijk dat proefpersonen binnen 7 dagen na screening geen transfusie hebben gehad.
    2. Proefpersonen die antistollingstherapie krijgen, komen in aanmerking als hun INR stabiel is en binnen het aanbevolen bereik voor het gewenste niveau van antistolling.
    3. Gelijktijdige verhogingen van bilirubine en ASAT/ALAT boven 1,0 x ULN (bovengrens van normaal) zijn niet toegestaan.
    4. Als UPC ≥ 1, dan moet een 24-uurs urine-eiwit worden beoordeeld. Proefpersonen moeten een 24-uurs urine-eiwitwaarde <1 g hebben om in aanmerking te komen. Het gebruik van een urinepeilstok voor de beoordeling van de uitgangsfunctie van de nierfunctie is niet acceptabel.

12. Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan en deelname aan deze studie als zij:

    Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die het volgende heeft gehad:

    Een hysterectomie Een bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie) Een bilaterale afbinding van de eileiders Is postmenopauzaal Vrouwelijke proefpersonen die geen hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken, moeten een totale stopzetting van de menstruatie hebben ervaren gedurende ≥ 1 jaar en ouder zijn dan 45 jaar OF, in twijfel gevallen een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde > 40 mIE/ml en een oestradiolwaarde < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) hebben.

    Bij vrouwelijke proefpersonen die HST gebruiken, moet de menstruatie ≥ 1 jaar volledig zijn gestopt en ouder zijn dan 45 jaar OF er moet gedocumenteerd bewijs zijn van de menopauze op basis van FSH- en oestradiolconcentraties voorafgaand aan de start van de HST

    Vruchtbaar zijn, inclusief elke vrouw die een negatieve serumzwangerschapstest heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis, en ermee instemt om adequate anticonceptie te gebruiken. De aanvaardbare anticonceptiemethoden, mits consistent en in overeenstemming met zowel het productetiket als de instructies van de arts, zijn als volgt:

    Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 14 dagen vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct, tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen Injecteerbaar progestageen Implantaten van levonorgestrel Oestrogene vaginale ring Percutaan anticonceptiemiddel pleisters Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar Sterilisatie van mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voorafgaand aan deelname van de vrouwelijke proefpersoon aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon Dubbele barrièremethode: condoom en een occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil) Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en dienen af ​​te zien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 14 dagen na de la st dosis studiegeneesmiddel

13. LVEF boven de ondergrens van normaal voor de instelling, gebaseerd op ECHO of MUGA.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan liposarcoom. Personen die een andere maligniteit hebben gehad en 3 jaar ziektevrij zijn geweest, of personen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerd niet-melanomateus huidcarcinoom of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking.
2. Klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose, behalve voor personen die eerder CZS-metastasen hebben behandeld, asymptomatisch zijn en gedurende 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen behoefte hebben gehad aan steroïden of anti-epileptica . Screening met CZS-beeldvormende onderzoeken (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) is alleen nodig als dit klinisch geïndiceerd is of als de proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van CZS-metastasen.

3. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot:

   Actieve maagzweer Bekende intraluminale metastatische laesie(s) met risico op bloedingen Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn), of andere gastro-intestinale aandoeningen met verhoogd risico op perforatie Voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.

4. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot:

   Malabsorptiesyndroom Grote resectie van de maag of dunne darm.

5. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec

6. Geschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

   Cardiale angioplastiek of stenting Myocardinfarct Instabiele angina pectoris Bypassoperatie van de kransslagader Symptomatische perifere vasculaire ziekte Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA)

7. Slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 90 mmHg].

   Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. Na het starten of aanpassen van antihypertensiva moet de bloeddruk (BP) driemaal opnieuw worden bepaald met tussenpozen van ongeveer 2 minuten. Er moet ten minste 24 uur zijn verstreken tussen het starten of aanpassen van antihypertensiva en de bloeddrukmeting. Deze drie waarden moeten worden gemiddeld om de gemiddelde diastolische bloeddruk en de gemiddelde systolische bloeddruk te verkrijgen. De gemiddelde SBP/DBP-ratio moet <140/90 mmHg (OF 150/90 mm Hg, als dit criterium is goedgekeurd door het Safety Review Team) zijn om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek.

8. Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident inclusief transiënte ischemische aanval (TIA), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden.

   Personen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken met therapeutische antistollingsmiddelen zijn behandeld, komen in aanmerking

9. Grote operatie of trauma binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct en/of aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer (ingrepen zoals het plaatsen van een katheter worden niet als grote operaties beschouwd).
10. Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese.

11. Bekende endobronchiale laesies en/of laesies die in grote longvaten infiltreren die het risico op longbloeding verhogen.

    Laesies die in grote longvaten infiltreren (aangrenzende tumor en vaten) zijn uitgesloten; de aanwezigheid van een tumor die de vaten raakt, maar niet infiltreert (aanligt), is echter acceptabel (CT met contrast wordt sterk aanbevolen om dergelijke laesies te evalueren).

12. Recente bloedspuwing (≥ ½ theelepel rood bloed binnen 8 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
13. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die de veiligheid van de proefpersoon, het verlenen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren.
14. Niet in staat of niet bereid om te stoppen met het gebruik van verboden medicijnen die worden vermeld in sectie 7.4 van dit protocol of ten minste 14 dagen of vijf halfwaardetijden van een medicijn (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en voor de duur van het onderzoek.

15. Behandeling met een van de volgende antikankertherapieën:

    bestralingstherapie, chirurgie of tumorembolisatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pazopanib chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, experimentele therapie of hormonale therapie binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van een geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van Pazopanib

16. Toediening van een niet-oncologisch onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
17. Elke aanhoudende toxiciteit van eerdere antikankertherapie die > Graad 1 is en/of in ernst verergert, behalve alopecia.