Активность и переносимость пазопаниба при распространенной и/или метастатической липосаркоме. Клинические испытания фазы II

Критерии включения:

1. Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение.

   Информированное согласие должно быть получено до начала указанного окна скрининга.

   Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения субъекта (например, анализ крови, визуализирующие исследования, такие как сканирование костей) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для скрининга или исходных целей при условии, что эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.

2. Возраст ≥ 18 лет или установленный законом возраст согласия, если он старше 18 лет

3. Гистологически подтвержденный диагноз злокачественной липосаркомы высокой или средней степени злокачественности с метастатическим или местнораспространенным заболеванием. Фиксированный формалином блок опухоли, залитый парафином, и/или репрезентативные предметные стекла H/E (гематоксилин/эозин) должны быть доступны для централизованного патологического обзора, чтобы классифицировать опухоли по 2 подходящим подтипам:

   Высокодифференцированная липосаркома/дедифференцированная липосаркома (ALT-WD) Миксоидная/круглоклеточная липосаркома

4. Пациент должен иметь документацию о прогрессировании заболевания в течение 6 месяцев до включения в исследование.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
6. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST v1.1. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение, расположенное за пределами ранее облученной области. Если единственное измеримое поражение находится в ранее облученной области, прогрессирование RECIST должно быть задокументировано после лучевой терапии в течение предыдущих 6 месяцев до включения в исследование.
7. Пациент не должен считаться подходящим для хирургического вмешательства или радикальной лучевой терапии. например Пациенты, которым хирургическое вмешательство/лучевая терапия не могут быть выполнены с лечебной целью из-за распространенности заболевания. В случае лучевой терапии она также может быть ограничена из-за предыдущего лечения лучевой терапией в той же области.

8. Пациент должен либо считаться непригодным для системной химиотерапии, либо должен пройти по крайней мере один предыдущий режим лечения рецидивирующего, рефрактерного или метастатического заболевания. Допускается не более трех предыдущих строк для прогрессирующего/метастатического заболевания.

   Пациенты, которым противопоказана системная химиотерапия:

   Из-за возраста, биологического состояния или отказа пациента. Как правило, пациенты, получавшие антрациклины в качестве адъювантной терапии, не имеют права на терапию первой линии этим препаратом при прогрессирующем заболевании.

   Пациенты с единственной почкой или люди старше 60 лет обычно не являются лучшими кандидатами для лечения регулярными дозами ифосфамида.

9. Опухолевая ткань должна быть предоставлена ​​всем субъектам для анализа биомаркеров до/во время лечения исследуемым продуктом.
10. Пациент должен быть в состоянии проглотить и удержать исследуемый препарат.

11. Адекватная функция системы органов, как определено:

    Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 х 109/л Гемоглобин ≥ 9 г/дл (5,6 ммоль/л) Тромбоциты ≥ 100 х 109/л Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,2 х ВГН Активированный частичный тромбопластин время (аЧТВ) ≤ 1,2 × ВГН Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) Или, если > 1,5 мг/ dL: расчетный клиренс креатинина (ClCR) от ≥ 30 мл/мин до ≥ 50 мл/мин. Отношение белка к креатинину в моче (UPC) <1 или 24-часовой белок мочи <1 г.

    1. Субъектам, возможно, не было переливания крови в течение 7 дней после скрининговой оценки.
    2. Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянта.
    3. Сопутствующее повышение уровня билирубина и АСТ/АЛТ более 1,0 x ВГН (верхняя граница нормы) не допускается.
    4. Если UPC ≥ 1, необходимо оценить белок мочи за 24 часа. Субъекты должны иметь 24-часовое значение белка мочи <1 г, чтобы иметь право на участие. Использование тест-полосок для анализа мочи для исходной оценки функции почек недопустимо.

12. Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она:

    Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

    Гистерэктомия Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия) Двусторонняя перевязка маточных труб Находится в постменопаузе Субъекты женского пола, не получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, под вопросом случаях имеют значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл и значение эстрадиола < 40 пг/мл (<140 пмоль/л).

    Субъекты женского пола, получающие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документально подтвержденные признаки менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.

    Возможность деторождения, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватные средства контрацепции. Приемлемыми методами контрацепции при постоянном использовании и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача являются следующие:

    Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата, в течение всего периода дозирования и в течение не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого препарата Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены Инъекционные прогестагены Имплантаты левоноргестрела Эстрогенное вагинальное кольцо Чрескожные контрацептивы пластыри Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год Стерилизация партнера мужского пола (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнер для этого субъекта Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий) Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после его окончания. первая доза исследуемого препарата

13. ФВ ЛЖ выше нижней границы нормы для учреждения по данным ЭХО или МУГА.

Критерий исключения:

1. Предшествующая история злокачественных новообразований, отличных от липосаркомы. Субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование и у которого не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией в анамнезе немеланоматозной карциномы кожи или успешно вылеченной карциномой in situ, имеют право на участие.
2. Клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечили метастазы в ЦНС, являются бессимптомными и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. . Скрининг с визуализацией ЦНС (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только при наличии клинических показаний или если у субъекта в анамнезе имеются метастазы в ЦНС.

3. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

   Активная пептическая язва Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения Воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие заболевания желудочно-кишечного тракта с повышенным риском перфорации Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

4. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

   Синдром мальабсорбции Большая резекция желудка или тонкой кишки.

5. Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс

6. История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

   Кардиоангиопластика или стентирование Инфаркт миокарда Нестабильная стенокардия Аортокоронарное шунтирование Симптоматическое заболевание периферических сосудов Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)

7. Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст.].

   Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешается до включения в исследование. После начала или корректировки антигипертензивных препаратов артериальное давление (АД) необходимо повторно оценивать три раза с интервалом примерно в 2 минуты. Между началом или коррекцией антигипертензивных препаратов и измерением АД должно пройти не менее 24 часов. Эти три значения следует усреднить, чтобы получить среднее диастолическое артериальное давление и среднее систолическое артериальное давление. Среднее отношение САД/ДАД должно быть <140/90 мм рт. ст. (ИЛИ 150/90 мм рт. ст., если этот критерий утвержден Группой по анализу безопасности), чтобы субъект мог быть допущен к участию в исследовании.

8. История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченый тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев.

   Субъекты с недавним ТГВ, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель, имеют право на участие.

9. Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезной операцией).
10. Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза.

11. Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды, повышающие риск легочного кровотечения.

    Исключаются поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды (смежные опухоль и сосуды); однако допустимо наличие опухоли, соприкасающейся, но не инфильтрирующей (примыкающей) к сосудам (для оценки таких поражений настоятельно рекомендуется КТ с контрастом).

12. Недавнее кровохарканье (≥ ½ чайной ложки красной крови в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата).
13. Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
14. Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных препаратов, перечисленных в разделе 7.4 настоящего протокола, или не менее чем за 14 дней или пять периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.

15. Лечение любой из следующих противораковых терапий:

    лучевая терапия, хирургическое вмешательство или эмболизация опухоли в течение 14 дней до первой дозы пазопаниба химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, экспериментальная терапия или гормональная терапия в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до первой дозы пазопаниба

16. Введение любого неонкологического исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше до получения первой дозы исследуемого препарата.
17. Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая превышает 1 степень и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.