Aktywność i tolerancja pazopanibu w zaawansowanym i/lub przerzutowym tłuszczakomięsaku. Badanie kliniczne fazy II

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem i muszą być gotowi do przestrzegania leczenia i obserwacji.

   Świadomą zgodę należy uzyskać przed rozpoczęciem określonego okna przesiewowego.

   Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego pacjenta (np. morfologia krwi, badania obrazowe, takie jak scyntygrafia kości) i uzyskiwane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystywane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, pod warunkiem, że procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.

2. Wiek ≥ 18 lat lub ustawowy wiek przyzwolenia, jeśli jest większy niż 18 lat

3. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie tłuszczakomięsaka złośliwego o wysokim lub pośrednim stopniu złośliwości z przerzutami lub miejscowo zaawansowaną chorobą. Utrwalony w formalinie bloczek guza zatopiony w parafinie i/lub reprezentatywne preparaty H/E (hematoksylina/eozyna) muszą być dostępne do centralnej oceny histopatologicznej w celu sklasyfikowania guzów w 2 kwalifikujących się podtypach:

   Dobrze zróżnicowany tłuszczakomięsak/odróżnicowany tłuszczakomięsak (ALT-WD) Liposarcoma śluzowata/okrągłokomórkowa

4. Pacjent musi mieć udokumentowaną progresję choroby w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST v1.1. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zlokalizowana poza uprzednio napromienianym obszarem. Jeśli jedyna mierzalna zmiana znajduje się w obszarze wcześniej napromieniowanym, progresję RECIST należy udokumentować po radioterapii, w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
7. Pacjenta nie należy kwalifikować do zabiegu chirurgicznego lub radykalnej radioterapii. np. Pacjenci, u których operacja/radioterapia nie może być przeprowadzona w celu wyleczenia ze względu na rozległość choroby. W przypadku radioterapii może być również ograniczona ze względu na wcześniejsze leczenie radioterapią w tym samym obszarze.

8. Pacjent musiał zostać uznany za niekwalifikującego się do ogólnoustrojowej chemioterapii lub otrzymał co najmniej jeden wcześniejszy schemat leczenia choroby nawrotowej, opornej na leczenie lub przerzutowej. Dozwolone są maksymalnie trzy poprzednie linie dla choroby zaawansowanej/z przerzutami.

   Pacjenci niekwalifikujący się do chemioterapii systemowej:

   Ze względu na wiek, stan biologiczny lub odmowę pacjenta Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci, którzy otrzymywali antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego, nie kwalifikują się do leczenia pierwszego rzutu tym lekiem w zaawansowanej chorobie.

   Pacjenci z jedyną nerką lub w wieku >60 lat zwykle nie są najlepszymi kandydatami do leczenia regularnymi dawkami ifosfamidu.

9. Tkanka nowotworowa musi być pobrana od wszystkich pacjentów do analizy biomarkerów przed/w trakcie leczenia badanym produktem.
10. Pacjent powinien być w stanie połknąć i zatrzymać badany lek

11. Odpowiednia funkcja układu narządów zgodnie z definicją:

    Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/l Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) Płytki krwi ≥ 100 X 109/l Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,2 X GGN Częściowa tromboplastyna aktywowana czas (aPTT) ≤ 1,2 X GGN Bilirubina całkowita ≤ 1,5 X GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 X GGN Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Lub jeśli >1,5 mg/ dL: Obliczony klirens kreatyniny (ClCR) ≥ 30 ml/min do ≥ 50 ml/min Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) <1 Lub dobowe białko w moczu <1 g

    1. Pacjenci mogli nie mieć transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej.
    2. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji.
    3. Jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AST/ALT powyżej 1,0 x GGN (górna granica normy) jest niedozwolone.
    4. Jeśli UPC ≥ 1, należy ocenić białko w 24-godzinnym moczu. Pacjenci muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu <1 g, aby się zakwalifikować. Stosowanie paskowego wskaźnika poziomu moczu do podstawowej oceny czynności nerek jest niedopuszczalne.

12. Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli:

    Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która miała:

    Histerektomia Obustronne wycięcie jajników (owariektomia) Obustronne podwiązanie jajowodów Jest po menopauzie Kobiety niestosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) muszą doświadczyć całkowitego ustania miesiączki na ≥ 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB wątpliwe przypadkach mają wartość hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml i wartość estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/l).

    Kobiety stosujące HTZ musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączki przez ≥ 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB mieć udokumentowane objawy menopauzy na podstawie stężeń FSH i estradiolu przed rozpoczęciem HTZ

    Zdolność do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta, która miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, są następujące:

    Całkowita abstynencja seksualna przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i przez co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu Doustna antykoncepcja złożona lub sam progestagen Progestagen do wstrzykiwań Implanty lewonorgestrelu Estrogenowy krążek dopochwowy Przezskórna antykoncepcja plastry Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS) z udokumentowaną awaryjnością mniejszą niż 1% rocznie Sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem pacjentki do badania, przy czym ten samiec jest jedynym partnera dla tej pacjentki Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/folia/krem/czopek) Kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i powinien powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po la pierwsza dawka badanego leku

13. LVEF powyżej dolnej granicy normy dla danej instytucji na podstawie ECHO lub MUGA.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych innych niż tłuszczakomięsak. Kwalifikują się pacjenci, którzy mieli inny nowotwór złośliwy i byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ.
2. Kliniczne dowody przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, są bezobjawowe i nie wymagały sterydów ani leków przeciwdrgawkowych przez 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku . Badania przesiewowe z badaniami obrazowymi OUN (tomografia komputerowa [CT] lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI]) są wymagane tylko wtedy, gdy istnieją wskazania kliniczne lub jeśli pacjent ma przerzuty do OUN w wywiadzie.

3. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

   Czynna choroba wrzodowa żołądka Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

4. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:

   Zespół złego wchłaniania Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego.

5. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms

6. Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   Angioplastyka serca lub stentowanie Zawał mięśnia sercowego Niestabilna dławica piersiowa Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego Objawowa choroba naczyń obwodowych Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)

7. Źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90mmHg].

   Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Po rozpoczęciu lub dostosowaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego ciśnienie krwi (BP) należy ponownie ocenić trzykrotnie w odstępach około 2-minutowych. Między rozpoczęciem lub modyfikacją leczenia przeciwnadciśnieniowego a pomiarem BP muszą upłynąć co najmniej 24 godziny. Te trzy wartości należy uśrednić, aby uzyskać średnie ciśnienie rozkurczowe i średnie ciśnienie skurczowe. Średni stosunek SBP / DBP musi wynosić <140/90 mmHg (LUB 150/90 mm Hg, jeśli to kryterium zostało zatwierdzone przez Zespół ds. Przeglądu Bezpieczeństwa), aby uczestnik mógł zostać zakwalifikowany do badania.

8. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

   Pacjenci z niedawno przebytą ZŻG, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni, kwalifikują się

9. Poważny zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i/lub obecność niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważny zabieg chirurgiczny).
10. Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej.

11. Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne, które zwiększają ryzyko krwotoku płucnego.

    Wyklucza się zmiany naciekające główne naczynia płucne (przylegający guz i naczynia); jednak obecność guza dotykającego, ale nie naciekającego (stykającego się) naczyń jest dopuszczalna (do oceny takich zmian zdecydowanie zaleca się TK z kontrastem).

12. Niedawne krwioplucie (≥ ½ łyżeczki czerwonej krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
13. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
14. Nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania zabronionych leków wymienionych w sekcji 7.4 niniejszego protokołu lub co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku i na czas trwania badania.

15. Leczenie jedną z następujących terapii przeciwnowotworowych:

    radioterapia, operacja lub embolizacja guza w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką Pazopanibu chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia eksperymentalna lub hormonoterapia w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką Pazopanibu

16. Podanie dowolnego badanego leku nieonkologicznego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku
17. Jakakolwiek utrzymująca się toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest >1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia.