Atividade e Tolerabilidade do Pazopanibe em Lipossarcoma Avançado e/ou Metastático. Um ensaio clínico de fase II

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento.

   O consentimento informado deve ser obtido antes do início da janela de triagem especificada.

   Os procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem, como cintilografia óssea) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.

2. Idade ≥ 18 anos ou idade legal de consentimento se for superior a 18 anos

3. Diagnóstico histológico confirmado de lipossarcoma maligno de grau alto ou intermediário com doença metastática ou localmente avançada. Bloco tumoral fixado em formalina embebido em parafina e/ou lâminas representativas H/E (hematoxilina/eosina) devem estar disponíveis para revisão patológica central para classificar tumores nos 2 subtipos elegíveis:

   Lipossarcoma bem diferenciado/lipossarcoma desdiferenciado (ALT-WD) Mixoide/lipossarcoma de células redondas

4. O paciente deve ter documentação de progressão da doença dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Doença mensurável pelos critérios RECIST v1.1. Pelo menos uma lesão mensurável localizada fora de uma área previamente irradiada. Se a única lesão mensurável estiver em uma área previamente irradiada, a progressão do RECIST deve ser documentada após a radioterapia, nos 6 meses anteriores à entrada no estudo.
7. O paciente não deve ser considerado elegível para cirurgia ou radioterapia radical. por exemplo. Pacientes aos quais a cirurgia/radioterapia não pode ser realizada com intuito curativo devido à extensão da doença. No caso da radioterapia, também pode ser limitada devido a um tratamento anterior com radioterapia na mesma área.

8. O paciente deve ter sido considerado inelegível para quimioterapia sistêmica ou recebido pelo menos um regime anterior para doença recidivante, refratária ou metastática. São permitidos no máximo três linhas anteriores para doença avançada/metastática.

   Pacientes não elegíveis para quimioterapia sistêmica:

   Por causa da idade, uma condição biológica ou recusa do paciente Geralmente, os pacientes que receberam antraciclinas no cenário adjuvante não são elegíveis para terapia de primeira linha com esse agente para doença avançada.

   Pacientes com rim único ou >60 anos geralmente não são os melhores candidatos para tratamento com doses regulares de ifosfamida.

9. O tecido tumoral deve ser fornecido para todos os indivíduos para análise de biomarcadores antes/durante o tratamento com o produto experimental.
10. O paciente deve ser capaz de engolir e reter o medicamento do estudo

11. Função adequada do sistema de órgãos, conforme definido:

    Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥ 1,5 X 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquetas ≥ 100 X 109/L Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR)≤ 1,2 X LSN Tromboplastina parcial ativada tempo (aPTT)≤ 1,2 X LSN Bilirrubina total≤ 1,5 X LSN Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 X LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L)Ou, se >1,5 mg/ dL: Depuração de creatinina calculada (ClCR)≥ 30 mL/min a ≥ 50 mL/min Proteína de urina para relação de creatinina (UPC) <1 Ou, proteína de urina de 24 horas <1g

    1. Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem.
    2. Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação.
    3. Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas.
    4. Se UPC ≥ 1, então uma proteína de urina de 24 horas deve ser avaliada. Os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas <1 g para serem elegíveis. O uso de vareta de urina para avaliação basal da função renal não é aceitável.

12. Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

    Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

    Uma histerectomia Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia) Uma laqueadura bilateral Está na pós-menopausa Indivíduos do sexo feminino que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥ 1 ano e ter mais de 45 anos de idade, OU, em questionável casos, têm um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) >40 mIU/mL e um valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L).

    Indivíduos do sexo feminino usando TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥ 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH

    Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Os métodos contraceptivos aceitáveis, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

    Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental Contraceptivo oral, combinado ou progestágeno isolado Progestágeno injetável Implantes de levonorgestrel Anel vaginal estrogênico Contraceptivo percutâneo patches Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada de menos de 1% ao ano Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para esse assunto Método de barreira dupla: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com um agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório) Mulheres que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e deve abster-se de amamentar durante todo o período de tratamento e por 14 dias após o ª dose do medicamento do estudo

13. FEVE acima do limite inferior do normal para a instituição, baseado em ECO ou MUGA.

Critério de exclusão:

1. História prévia de malignidades, exceto lipossarcoma. Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 3 anos, ou indivíduos com história de carcinoma cutâneo não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
2. Evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas, sejam assintomáticos e não tenham necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo . A triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases no SNC.

3. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

   Úlcera péptica ativa Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento Doença inflamatória intestinal (p. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

4. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

   Síndrome de má absorção Grande ressecção do estômago ou intestino delgado.

5. Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms

6. Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

   Angioplastia cardíaca ou stent Infarto do miocárdio Angina instável Cirurgia de revascularização do miocárdio Doença vascular periférica sintomática Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)

7. Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90mmHg].

   É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da entrada no estudo. Após o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva, a pressão arterial (PA) deve ser reavaliada três vezes em intervalos de aproximadamente 2 minutos. Deve ter transcorrido pelo menos 24 horas entre o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva e a medida da PA. A média desses três valores deve ser calculada para obter a pressão arterial diastólica média e a pressão arterial sistólica média. A média da relação PAS/PAD deve ser <140/90 mmHg (OR 150/90 mm Hg, se este critério for aprovado pela Equipe de Revisão de Segurança) para que um sujeito seja elegível para o estudo.

8. Histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses.

   Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis

9. Grande cirurgia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados cirurgia de grande porte).
10. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.

11. Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar.

    Lesões que infiltram grandes vasos pulmonares (tumor e vasos contíguos) são excluídas; no entanto, a presença de um tumor que toca, mas não infiltra (contígua) aos vasos é aceitável (a TC com contraste é fortemente recomendada para avaliar tais lesões).

12. Hemoptise recente (≥ ½ colher de chá de sangue vermelho dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo).
13. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.
14. Incapaz ou sem vontade de descontinuar o uso de medicamentos proibidos listados na seção 7.4 deste protocolo ou pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo e durante o estudo.

15. Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas:

    radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral dentro de 14 dias antes da primeira dose de pazopanibe quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de pazopanibe

16. Administração de qualquer medicamento experimental não oncológico em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo
17. Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia.