帕唑帕尼在晚期和/或转移性脂肪肉瘤中的活性和耐受性。 II期临床试验
帕唑帕尼的 II 期临床试验评估在标准疗法后复发或没有标准疗法的晚期和/或转移性脂肪肉瘤患者中的活性和耐受性
软组织和骨肉瘤是罕见的恶性肿瘤，包括一个由 50 多种组织学上不同的肿瘤亚型组成的大家族，所有这些肿瘤亚型都具有推定的间充质来源。 对于软组织肉瘤 (STS)，手术切除是主要的治疗方法，但尽管进行了治愈性手术，仍有大约一半的患者发生远处转移并死于疾病。 目前很少有治疗方法可用于无法切除、局部晚期或转移性 STS 的患者，只有蒽环类药物、异环磷酰胺和曲贝替定显示出活性，对先前未治疗的患者的反应率为 20-40%。 最近和正在进行的试验研究了各种联合化疗方案（各种使用异环磷酰胺、多柔比星、吉西他滨、替莫唑胺、长春新碱、顺铂和达卡巴嗪等）以及靶向疗法，在某些情况下，这些疗法在反应率方面有所改善，但对生存影响不大。 目前没有其他医疗选择，具有不可切除转移的软组织肉瘤患者的中位生存期约为 12-15 个月，二线化疗后约为 8 个月。
脂肪肉瘤是 STS，至少占成人所有 STS 的 20%。 它们可进一步分为 3 种组织学和生物学上不同的亚型：高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 (ALT-WD)、粘液样或圆形细胞脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤。
ALT-WD 脂肪肉瘤是局部侵袭性很少转移的肿瘤，在细胞遗传学分析中以环状或巨大标记染色体为特征，在荧光原位杂交 (FISH)（MDM2、CDK4 和 HMGIC）中扩增 12q13-21 区域。 它们约占静脉注射脂肪肉瘤的 40%，5 年总生存率 (OS) 约为 80%。 在一系列采用多种方案治疗的 WD/DD 中，反应率为 12.5% OS 15 个月，中位 PFS 为 3.6 个月（95 置信区间 (CI)：3.3-5.9） 混合型/圆形细胞脂肪肉瘤占所有脂肪肉瘤的 45-50%。 它们往往会转移到不寻常的软组织和骨骼位置。 具有超过 5% 圆形细胞成分的高组织学分级与大约 50% 的 5 年 OS 相关。 它们的特征在于导致 CHOP 和 TLS 基因融合的 t(23;16)(q13-14;p11) 多形性脂肪肉瘤约占所有脂肪肉瘤的 5-10%，其特征是高级特征伴有频繁和早期肺通过高染色体计数和复杂的结构重排进行转移和细胞遗传学研究。
VEGF 在许多 STS 中表达，其中表达增加与更高级别和更差预后相关。
帕唑帕尼是一种口服血管生成抑制剂，主要靶向 VEGFR、PDGFR 和 c-kit。 最近公布了帕唑帕尼在 STS 中的 II 期试验结果。 这是一项四队列 2 阶段研究。 由于 12 周时的 PFS 为 17%（17 名患者中有 3 名在 12 周后没有进展），因此第一阶段后脂肪肉瘤层被关闭。 中央病理审查后，发现另外 2 名最初归类为其他 STS 的患者在 12 周时患有脂肪肉瘤且疾病稳定（5/19：26% PFS12w），从而满足队列扩展的标准。 II 期研究已经完成，III 期研究中排除了脂肪肉瘤患者，因此脂肪肉瘤队列的数据尚无定论。
此外，最近公布了 III 期研究 PALETTE 的积极结果，鼓励在其他肉瘤中进行这种治疗：根据独立审查，帕唑帕尼的无进展生存期 (PFS) 显着延长（中位数：4.6 与 1.5 个月；HR=0.31, 95 % 置信区间 0.24-0.40； P<0.0001)。 总生存期的中期分析显示帕唑帕尼与安慰剂相比在统计学上没有显着改善（中位数：11.9 与 10.4 个月，HR=0.83，95% CI 0.62-1.09）。
还报道了与帕唑帕尼在这些患者中的疗效和毒性相关的可溶性因素。 VEGFR2 的减少和 PlGF 的增加都与毒性（HTA 和 TSH 升高）和较差的预后相关。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Berlin、德国、D-10707
- HELIOS Klinikum Berlin-Buch (Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg)
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Essen、德国、D-45147
- Universitätsklinikum EssenInnere Klinik (Tumorforschung)
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Hannover、德国、D-30625
- Medizinische Hochschule Hannover (Zentrum Innere Medizin)
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Manheim、德国、D-68169
- Universitätsmedizin Mannheim (Sarkomzentrum)
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Munich、德国、D-80336
- Klinikum Großhadern der LMU Universität München (Med. Klinik und Poliklinik II)
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Vall d'hebrón
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Madrid、西班牙、28041
- Hospital 12 de Octubre
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Palma de Mallorca、西班牙、07010
- Hospital Universitari Son Espases
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Sevilla、西班牙、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Valencia、西班牙、46009
- Instituto Valenciano de Oncología
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Zaragoza、西班牙、50009
- Hospital Miguel Servet
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Asturias
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Oviedo、Asturias、西班牙、33011
- Hospital Central de Asturias
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Islas Canarias
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La Laguna、Islas Canarias、西班牙、38320
- Hospital Universitario de Canarias
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Navarra
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Pamplona、Navarra、西班牙、31008
- Hospital de Navarra
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Pontevedra
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Vigo、Pontevedra、西班牙、36204
- Complejo Hospitalario Universitario de Vigo
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
在执行特定于研究的程序或评估之前，受试者必须提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和随访。
必须在指定筛选窗口开始之前获得知情同意。
作为受试者常规临床管理的一部分进行的程序（例如，血细胞计数、骨扫描等影像学研究）和在签署知情同意书之前获得的程序可用于筛选或基线目的，前提是这些程序是按照协议中的规定进行的。
- 年龄 ≥ 18 岁或法定同意年龄（如果大于 18 岁）
具有转移性或局部晚期疾病的高级或中级恶性脂肪肉瘤的组织学确诊。 福尔马林固定石蜡包埋肿瘤块和/或代表性 H/E（苏木精/曙红）载玻片必须可用于中央病理审查，以将肿瘤分类为 2 种符合条件的亚型：
高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 (ALT-WD) 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤
- 患者必须在进入研究前 6 个月内有疾病进展的文件。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0-1。
- RECIST v1.1 标准的可测量疾病。 至少一个可测量的损伤位于先前照射区域之外。 如果唯一可测量的病灶位于先前受过照射的区域，则应在研究开始前的前 6 个月内记录放疗后的 RECIST 进展。
- 不应认为患者有资格接受手术或根治性放疗。 例如 由于疾病的扩展而不能以治愈为目的进行手术/放射治疗的患者。 在放射治疗的情况下，由于先前在同一区域进行过放射治疗，它也可能受到限制。
患者必须被认为不符合全身化疗的条件，或者接受过至少一种针对复发、难治或转移性疾病的既往治疗方案。 最多允许三个先前的晚期/转移性疾病行。
不适合全身化疗的患者：
由于年龄、生理状况或患者拒绝，一般而言，在辅助环境中接受蒽环类药物治疗的患者不适合使用该药物治疗晚期疾病的一线治疗。
患有孤立肾或 >60 岁的患者通常不是接受常规剂量异环磷酰胺治疗的最佳人选。
- 在用研究产品治疗之前/期间，必须为所有受试者提供肿瘤组织用于生物标志物分析。
- 患者应该能够吞咽并保留研究药物
足够的器官系统功能定义如下：
中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 X 109/L 血红蛋白 ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L) 血小板 ≥ 100 X 109/L 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比值 (INR) ≤ 1.2 X ULN 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT)≤ 1.2 X ULN 总胆红素≤ 1.5 X ULN 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 X ULN 血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL (133 µmol/L) 或者，如果 >1.5 mg/ dL：计算的肌酐清除率 (ClCR)≥ 30 mL/min 至 ≥ 50 mL/min 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) <1 或者，24 小时尿蛋白 <1g
- 受试者在筛选评估后的 7 天内可能没有输血。
- 如果接受抗凝治疗的受试者的 INR 稳定并且在所需抗凝水平的推荐范围内，则受试者符合条件。
- 不允许胆红素和 AST/ALT 同时升高超过 1.0 x ULN（正常上限）。
- 如果 UPC ≥ 1，则必须评估 24 小时尿蛋白。 受试者的 24 小时尿蛋白值必须 <1 g 才有资格。 使用尿液试纸进行基线肾功能评估是不可接受的。
如果女性符合以下条件，则她有资格进入并参与本研究：
非生育潜力（即生理上无法怀孕），包括任何有过以下经历的女性：
子宫切除术 双侧卵巢切除术（卵巢切除术） 双侧输卵管结扎术 绝经后 未使用激素替代疗法 (HRT) 的女性受试者必须已完全停止月经 ≥ 1 年且年龄大于 45 岁，或有疑问例，促卵泡激素 (FSH) 值 >40 mIU/mL 且雌二醇值 < 40pg/mL (<140 pmol/L)。
使用 HRT 的女性受试者必须经历过月经完全停止 ≥ 1 年且年龄大于 45 岁，或者在开始 HRT 之前根据 FSH 和雌二醇浓度有绝经的书面证据
生育潜力，包括任何女性在研究治疗的第一次给药前 2 周内血清妊娠试验呈阴性，最好尽可能接近第一次给药，并同意使用充分的避孕措施。 如果始终按照产品标签和医生的指示使用，可接受的避孕方法如下：
在接触研究产品前 14 天完全戒除性交，直至给药期间，以及在研究产品最后一次给药后至少 21 天 口服避孕药，联合使用或单独使用孕激素 注射用孕激素 植入左炔诺孕酮 雌激素阴道环 经皮避孕药补丁 宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，记录在案的失败率每年低于 1%该受试者的伴侣 双屏障方法：避孕套和带有阴道杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽） 正在哺乳的女性受试者应在第一次给药前停止哺乳研究药物，并应在整个治疗期间和 la 后 14 天内避免护理研究药物的 st 剂量
- 根据 ECHO 或 MUGA，LVEF 高于该机构的正常下限。
排除标准：
- 除脂肪肉瘤以外的恶性肿瘤病史。 患有另一种恶性肿瘤且已无病 3 年的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史的受试者符合条件。
- 中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜转移的临床证据，除了先前治疗过 CNS 转移的个体外，无症状，并且在研究药物首次给药前 6 个月内不需要类固醇或抗癫痫药物. 仅当有临床指征或受试者有 CNS 转移病史时，才需要使用 CNS 影像学检查（计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]）进行筛查。
临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：
活动性消化性溃疡病 已知有出血风险的腔内转移病灶 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他穿孔风险增加的胃肠道疾病 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史。
可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：
吸收不良综合征 胃或小肠的大切除术。
- 校正后的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒
过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：
心脏血管成形术或支架置入术 心肌梗塞 不稳定型心绞痛 冠状动脉旁路移植术 有症状的外周血管疾病 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
高血压控制不佳 [定义为收缩压 (SBP) ≥ 140 mmHg 或舒张压 (DBP) ≥ 90mmHg]。
允许在进入研究之前开始或调整抗高血压药物。 在开始或调整抗高血压药物后，必须以大约 2 分钟的间隔重新评估血压 (BP) 三次。 从开始或调整抗高血压药物到测量血压之间必须至少间隔 24 小时。 应将这三个值取平均值以获得平均舒张压和平均收缩压。 平均 SBP / DBP 比率必须 <140/90 mmHg（或 150/90 mm Hg，如果该标准得到安全审查小组的批准），受试者才有资格参加研究。
在过去 6 个月内有过脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT)。
接受治疗性抗凝剂治疗至少 6 周的近期 DVT 受试者符合条件
- 在首次给予研究产品之前 28 天内进行过大手术或外伤和/或存在任何未愈合的伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被视为大手术）。
- 活动性出血或出血素质的证据。
已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变会增加肺出血的风险。
排除浸润主要肺血管的病变（邻近的肿瘤和血管）；但是，存在接触但不浸润（邻接）血管的肿瘤是可以接受的（强烈建议使用造影剂 CT 来评估此类病变）。
- 近期咯血（研究药物首次给药前 8 周内出现≥ ½ 茶匙红血）。
- 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况。
- 不能或不愿停止使用本方案第 7.4 节中列出的禁用药物，或在首次服用研究药物之前和研究期间至少停止使用 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）。
使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：
帕唑帕尼首次给药前 14 天内接受过放射治疗、手术或肿瘤栓塞治疗 化疗、免疫疗法、生物疗法、研究性治疗或激素治疗 首次给药前 14 天内或药物的五个半衰期（以较长者为准）帕唑帕尼
- 在接受首剂研究治疗之前的 30 天或 5 个半衰期内服用任何非肿瘤研究药物，以较长者为准
- 先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在进展，脱发除外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：帕唑帕尼
患者将接受口服帕唑帕尼，每天一次 800 毫克，治疗将持续到疾病进展、出现不可接受的毒性、不依从、患者或研究者决定撤回同意。
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患者将接受口服帕唑帕尼，每天一次 800 毫克，治疗将持续到疾病进展、出现不可接受的毒性、不依从、患者或研究者决定撤回同意。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗开始后 12 周评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：治疗开始后 12 周
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本研究的主要目的是通过治疗开始后 12 周评估的无进展生存期 (PFS) 评估帕唑帕尼对晚期和/或转移性脂肪肉瘤患者的活性。 （根据 RECIST 标准 1.1 和中央放射学审查）。 根据 RECIST 标准 1.1，进展定义为目标病灶的最长直径总和增加 20%，或非目标病灶出现可测量的增加，或新病灶的出现 |
治疗开始后 12 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体无进展生存期（中位 PFS）
大体时间：影像学研究在前 12 周内每 6 周重复一次，然后每 8 周重复一次，直至 36 个月。
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总体无进展生存期将从治疗开始日期到第一个记录的进展日期或死亡日期计算，无论原因是什么。
在分析时存活且无进展的患者将在最后一次随访之日截尾。
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影像学研究在前 12 周内每 6 周重复一次，然后每 8 周重复一次，直至 36 个月。
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具有客观肿瘤反应 (OR) 的患者百分比
大体时间：6周和12周
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客观肿瘤反应，根据 RECIST 1.1 标准（集中审查）在 6 周和 12 周时测量。 反应标准基本上基于一组在基线时确定为目标病变的可测量病变，并跟踪直至疾病进展。 根据实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中针对目标病灶的反应评估标准并通过 MRI 评估：完全反应 (CR)、所有目标病灶消失；部分缓解（PR），靶病灶最长直径总和减少>=30%；总体反应 (OR) = CR + PR |
6周和12周
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总生存期（OS）
大体时间：从疾病进展到 36 个月，每 12 周一次。
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它将从治疗开始之日到死亡之日计算，无论原因是什么。
在分析时存活或失访的患者将在最后一次随访日期截尾。
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从疾病进展到 36 个月，每 12 周一次。
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临床受益率
大体时间：调查已知疾病所需的影像学检查应在头 12 周内每 6 周重复一次，然后每 8 周重复一次，直至 36 个月。
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达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）达 6 个月或更长时间并且症状有所改善的患者将被视为获得了临床获益。
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调查已知疾病所需的影像学检查应在头 12 周内每 6 周重复一次，然后每 8 周重复一次，直至 36 个月。
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生长调节指数 (GMI)
大体时间：调查已知疾病所需的影像学检查应在头 12 周内每 6 周重复一次，然后每 8 周重复一次，直至 36 个月。在通过 RECIST 标准 V 1.1 确认的患者进展时
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GMI 是帕唑帕尼 (TTPp) 的进展时间 (TTP) 除以先前治疗线的 TTPp-1 之间的比率。 GMI 指数值高于 1 表明与之前的治疗线相比，帕唑帕尼治疗的进展时间有所增加。 低于 1 的 GMI 指数值表明与之前的治疗线相比，帕唑帕尼治疗的进展时间缩短。 较高的 GMI 值与更好的结果相关。 |
调查已知疾病所需的影像学检查应在头 12 周内每 6 周重复一次，然后每 8 周重复一次，直至 36 个月。在通过 RECIST 标准 V 1.1 确认的患者进展时
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安全简介（根据 CTCAE，版本 4.0）
大体时间：第一个月的每周、第 6 周、第 9 周、第 12 周、每 4 周一次，直到治疗结束和治疗访视结束时（治疗结束后 28 天），长达 36 个月
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帕唑帕尼的安全性和耐受性将通过类型、发生率、严重程度、时间、严重性和相关性来确定；报告的不良事件 (AE)、身体检查和实验室测试。
毒性将由 NCI-CTCAE v 4.0 分级和制表。
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第一个月的每周、第 6 周、第 9 周、第 12 周、每 4 周一次，直到治疗结束和治疗访视结束时（治疗结束后 28 天），长达 36 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Claudia Valverde, MD、Hospitals de la Vall de Hebron
- 首席研究员：Bernd Kasper, MD、University Medical Centre Mannheim
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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