Aktivita a snášenlivost pazopanibu u pokročilého a/nebo metastatického liposarkomu. Fáze II klinické studie

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotni dodržovat léčbu a sledování.

   Informovaný souhlas musí být získán před zahájením uvedeného screeningového okna.

   Postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie, jako je sken kostí) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu.

2. Věk ≥ 18 let nebo zákonný věk souhlasu, pokud je vyšší než 18 let

3. Histologicky potvrzená diagnóza maligního liposarkomu vysokého nebo středního stupně s metastatickým nebo lokálně pokročilým onemocněním. Pro centrální patologické přezkoumání musí být k dispozici formalínem fixovaný parafínový blok tumoru a/nebo reprezentativní H/E (hematoxylin/eosin) sklíčka pro klasifikaci tumorů do 2 vhodných podtypů:

   Dobře diferencovaný liposarkom / dediferencovaný liposarkom (ALT-WD) Myxoidní / liposarkom s kulatými buňkami

4. Pacient musí mít dokumentaci o progresi onemocnění do 6 měsíců před vstupem do studie.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1. Alespoň jedna měřitelná léze umístěná mimo dříve ozářenou oblast. Pokud je jediná měřitelná léze v dříve ozářené oblasti, měla by být progrese RECIST zdokumentována po radioterapii v předchozích 6 měsících před vstupem do studie.
7. Pacient by neměl být považován za způsobilého pro operaci nebo radikální radioterapii. např. Pacienti, u kterých nelze operaci/radioterapii provést s kurativním záměrem z důvodu rozšíření onemocnění. V případě radioterapie může být také omezena z důvodu předchozí léčby radioterapií ve stejné oblasti.

8. Pacient musel být buď považován za nezpůsobilého pro systémovou chemoterapii, nebo musel podstoupit alespoň jeden předchozí režim pro relabující, refrakterní nebo metastatické onemocnění. Jsou povoleny maximálně tři předchozí řádky pro pokročilé/metastatické onemocnění.

   Pacienti, kteří nejsou způsobilí pro systémovou chemoterapii:

   Z důvodu věku, biologického stavu nebo odmítnutí pacientem Obecně platí, že pacienti, kteří dostávali antracykliny v adjuvantní léčbě, nejsou způsobilí pro léčbu první linie tímto přípravkem pro pokročilé onemocnění.

   Pacienti se solitární ledvinou nebo pacienti starší 60 let obvykle nejsou nejlepšími kandidáty na léčbu pravidelnými dávkami ifosfamidu.

9. Nádorová tkáň musí být poskytnuta všem subjektům pro analýzu biomarkerů před/během léčby zkoumaným produktem.
10. Pacient by měl být schopen spolknout a podržet studovaný lék

11. Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definováno:

    Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/L) Krevní destičky ≥ 100 X 109/L Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,2 X ULN Aktivovaný parciální tromboplastin čas (aPTT) ≤ 1,2 X ULN Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 X ULN Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Nebo pokud > dL: Vypočítaná clearance kreatininu (ClCR)≥ 30 ml/min až ≥ 50 ml/min Poměr proteinů v moči ke kreatininu (UPC) <1 Nebo 24hodinový protein v moči <1g

    1. Subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení.
    2. Subjekty, které dostávají antikoagulační terapii, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v rozmezí doporučeném pro požadovanou úroveň antikoagulace.
    3. Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN (horní hranice normy) není povoleno.
    4. Je-li UPC ≥ 1, musí být stanovena bílkovina v moči za 24 hodin. Subjekty musí mít hodnotu proteinu v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé. Použití měrky na moč pro základní vyšetření funkce ledvin není přijatelné.

12. Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:

    Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

    Hysterektomie Bilaterální ooforektomie (ovariektomie) Bilaterální podvázání vejcovodů Je postmenopauzální Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a být starší 45 let, NEBO je sporné případy mají hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnotu estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l).

    U žen užívajících HRT musí dojít k úplnému zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a musí být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT

    Potenciál otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce. Přijatelné antikoncepční metody, jsou-li používány důsledně a v souladu s etiketou přípravku a pokyny lékaře, jsou následující:

    Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, během období dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen Injekční gestagen Implantáty levonorgestrelu Estrogenní vaginální kroužek Perkutánní antikoncepce náplasti Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % za rok Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženy do studie a tento muž je jediným partner pro tento subjekt Metoda dvojité bariéry: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním činidlem (pěna/gel/film/krém/čípek) Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léku a měli by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po la st dávka studovaného léku

13. LVEF nad spodní hranicí normálu pro instituci na základě ECHO nebo MUGA.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí malignity jiné než liposarkom. Subjekty, které měly jinou malignitu a byly bez onemocnění po dobu 3 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé.
2. Klinické známky metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve léčili metastázy do CNS, jsou asymptomatičtí a nepotřebovali steroidy ani léky proti záchvatům po dobu 6 měsíců před první dávkou studovaného léku . Screening pomocí zobrazovacích studií CNS (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS.

3. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

   Aktivní peptický vřed Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení Zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace Anamnéza abdominální píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

4. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

   Malabsorpční syndrom Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva.

5. Korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms

6. Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

   Srdeční angioplastika nebo stentování Infarkt myokardu Nestabilní angina Operace bypassu koronární tepny Symptomatické onemocnění periferních cév Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)

7. Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg].

   Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Po zahájení nebo úpravě antihypertenzní léčby musí být krevní tlak (TK) třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech. Mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní léčby a měřením TK musí uplynout alespoň 24 hodin. Tyto tři hodnoty by měly být zprůměrovány, aby se získal průměrný diastolický krevní tlak a střední systolický krevní tlak. Průměrný poměr SBP/DBP musí být <140/90 mmHg (NEBO 150/90 mmHg, pokud je toto kritérium schváleno týmem pro hodnocení bezpečnosti), aby byl subjekt způsobilý pro studii.

8. Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců.

   Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí

9. Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy jako umístění katétru se nepovažují za velký chirurgický zákrok).
10. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.

11. Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení.

    Léze infiltrující hlavní plicní cévy (souvislý nádor a cévy) jsou vyloučeny; přítomnost nádoru, který se dotýká, ale neinfiltruje (přiléhá) k cévám, je přijatelná (k hodnocení takových lézí se důrazně doporučuje CT s kontrastem).

12. Nedávná hemoptýza (≥ ½ čajové lžičky červené krve během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku).
13. Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující lékařský, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušovat bezpečnost subjektu, poskytování informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
14. Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaných léků uvedených v části 7.4 tohoto protokolu nebo alespoň 14 dnů nebo pět poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po dobu trvání studie.

15. Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií:

    radiační terapie, chirurgický zákrok nebo embolizace nádoru během 14 dnů před první dávkou chemoterapie, imunoterapie, biologické léčby, experimentální léčby nebo hormonální léčby pazopanibem během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou z Pazopanibu

16. Podávání jakéhokoli neonkologického hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů podle toho, co je delší před podáním první dávky studijní léčby
17. Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protirakovinné terapie, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti, s výjimkou alopecie.