Aktivitet og tolerabilitet av Pazopanib ved avansert og/eller metastatisk liposarkom. En fase II klinisk studie

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonene må gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studiespesifikke prosedyrer eller vurderinger og må være villige til å følge behandling og oppfølging.

   Informert samtykke må innhentes før start av spesifisert screeningvindu.

   Prosedyrer utført som en del av forsøkspersonens rutinemessige kliniske behandling (f.eks. blodtelling, avbildningsstudie som beinskanning) og oppnådd før signering av informert samtykke kan brukes til screening eller grunnlinjeformål forutsatt at disse prosedyrene utføres som spesifisert i protokollen.

2. Alder ≥ 18 år eller lovlig lavalder hvis over 18 år

3. Histologisk bekreftet diagnose av høy eller middels malignt liposarkom med metastatisk eller lokalt avansert sykdom. Formalinfiksert parafininnstøpt tumorblokk og/eller representative H/E (hematoxylin/eosin) lysbilder må være tilgjengelige for sentral patologisk gjennomgang for å klassifisere svulster i de 2 kvalifiserte subtypene:

   Godt differensiert liposarkom/de-differensiert liposarkom (ALT-WD) Myxoid/rundcellet liposarkom

4. Pasienten må ha dokumentasjon på sykdomsprogresjon innen 6 måneder før studiestart.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
6. Målbar sykdom ved RECIST v1.1-kriterier. Minst én målbar lesjon plassert utenfor et tidligere bestrålt område. Hvis den eneste målbare lesjonen er i et tidligere bestrålt område, bør RECIST-progresjon dokumenteres etter strålebehandling, de siste 6 månedene før studiestart.
7. Pasienten bør ikke anses kvalifisert for kirurgi eller radikal strålebehandling. f.eks. Pasienter som ikke kan utføres kirurgi/strålebehandling med kurativ hensikt på grunn av sykdommens forlengelse. Ved strålebehandling kan det også være begrenset på grunn av tidligere behandling med strålebehandling i samme område.

8. Pasienten må enten ha blitt ansett som ikke kvalifisert for systemisk kjemoterapi eller mottatt minst ett tidligere regime for residiverende, refraktær eller metastatisk sykdom. Maksimalt tre tidligere linjer for avansert/metastatisk sykdom tillates.

   Pasienter som ikke er kvalifisert for systemisk kjemoterapi:

   På grunn av alder, biologisk tilstand eller pasientavslag Vanligvis er pasienter som fikk antracykliner i adjuvant setting ikke kvalifisert for førstelinjebehandling med dette middelet for avansert sykdom.

   Pasienter med en enslig nyre eller >60 år er vanligvis ikke de beste kandidatene for behandling med vanlige doser ifosfamid.

9. Tumorvev må leveres til alle forsøkspersoner for biomarkøranalyse før/under behandling med undersøkelsesprodukt.
10. Pasienten skal være i stand til å svelge og beholde studiemedikamentet

11. Tilstrekkelig organsystemfunksjon som definert:

    Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥ 1,5 X 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) Blodplater ≥ 100 X 109/L Protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR)≤ 1,2 X ULN-aktivert partiellt tid (aPTT)≤ 1,2 X ULN Total bilirubin≤ 1,5 X ULN Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/l) eller mg, hvis >1.5 dL: Beregnet kreatininclearance (ClCR) ≥ 30 mL/min til ≥ 50 mL/min Urin Protein til Kreatinin-forhold (UPC) <1 Eller, 24-timers urinprotein <1g

    1. Forsøkspersonene kan ikke ha fått transfusjon innen 7 dager etter screeningvurderingen.
    2. Personer som får antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert dersom deres INR er stabilt og innenfor det anbefalte området for ønsket nivå av antikoagulasjon.
    3. Samtidig økning i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrense) er ikke tillatt.
    4. Hvis UPC ≥ 1, må et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøkspersoner må ha en 24-timers urinproteinverdi <1 g for å være kvalifisert. Bruk av urinpeilepinne for baseline nyrefunksjonsvurdering er ikke akseptabelt.

12. En kvinne er kvalifisert til å delta og delta i denne studien hvis hun er av:

    Ikke-fertil potensial (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert enhver kvinne som har hatt:

    En hysterektomi En bilateral ooforektomi (ovariektomi) En bilateral tubal ligering er postmenopausal Kvinnelige forsøkspersoner som ikke bruker hormonbehandling (HRT) må ha opplevd totalt opphør av menstruasjonen i ≥ 1 år og være eldre enn 45 år, ELLER tvilsomme tilfeller har en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi >40 mIU/ml og en østradiolverdi < 40pg/ml (<140 pmol/L).

    Kvinnelige forsøkspersoner som bruker HRT må ha opplevd total seponering av menstruasjonen i ≥ 1 år og være eldre enn 45 år ELLER ha hatt dokumenterte tegn på overgangsalder basert på FSH- og østradiolkonsentrasjoner før oppstart av HRT

    Fertilitet, inkludert enhver kvinne som har hatt en negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig, og samtykker i å bruke adekvat prevensjon. De akseptable prevensjonsmetodene, når de brukes konsekvent og i samsvar med både produktetiketten og instruksjonene til legen, er som følger:

    Fullstendig avholdenhet fra samleie i 14 dager før eksponering for undersøkelsesproduktet, gjennom doseringsperioden, og i minst 21 dager etter siste dose av undersøkelsesproduktet Oralt prevensjonsmiddel, enten kombinert eller gestagen alene Injiserbart gestagen Implantater av levonorgestrel Østrogen vaginalring Perkutan prevensjonsmiddel plaster Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år Mannlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige personens deltagelse i studien, og denne mannen er den eneste partner for den personen Dobbel barrieremetode: kondom og en okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med et vaginalt sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille) Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før første dose av studiemedisin og bør avstå fra sykepleie gjennom hele behandlingsperioden og i 14 dager etter la st dose av studiemedisin

13. LVEF over den nedre normalgrensen for institusjonen, basert på ECHO eller MUGA.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere historie med andre maligniteter enn liposarkom. Personer som har hatt en annen malignitet og har vært sykdomsfri i 3 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanomatøst hudkarsinom eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert.
2. Klinisk bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose, unntatt for personer som tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har hatt behov for steroider eller anti-anfallsmedisiner i 6 måneder før første dose av studiemedikamentet . Screening med CNS-avbildningsstudier (computertomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI]) er bare nødvendig hvis det er klinisk indisert eller hvis personen har en historie med CNS-metastaser.

3. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning, inkludert, men ikke begrenset til:

   Aktiv magesårsykdom Kjente intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning Inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforasjon Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før studiebehandlingen startet.

4. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet inkludert, men ikke begrenset til:

   Malabsorpsjonssyndrom Større reseksjon av mage eller tynntarm.

5. Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek

6. Anamnese med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

   Hjerteangioplastikk eller stenting Hjerteinfarkt Ustabil angina Koronararterie-bypass-operasjon Symptomatisk perifer vaskulær sykdom Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA)

7. Dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på ≥ 90mmHg].

   Oppstart eller justering av antihypertensive medisin(er) er tillatt før studiestart. Etter oppstart eller justering av antihypertensiv medisin, må blodtrykket (BP) vurderes på nytt tre ganger med ca. 2 minutters mellomrom. Det må ha gått minst 24 timer mellom oppstart eller justering av antihypertensiv medisin og blodtrykksmåling. Disse tre verdiene bør beregnes i gjennomsnitt for å oppnå gjennomsnittlig diastolisk blodtrykk og gjennomsnittlig systolisk blodtrykk. Gjennomsnittlig SBP/DBP-forhold må være <140/90 mmHg (ELLER 150/90 mm Hg, hvis dette kriteriet er godkjent av Safety Review Team) for at et forsøksperson skal være kvalifisert for studien.

8. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene.

   Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler i minst 6 uker er kvalifisert

9. Større kirurgi eller traumer innen 28 dager før første dose av undersøkelsesproduktet og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår (prosedyrer som kateterplassering anses ikke å være større kirurgi).
10. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese.

11. Kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar som øker risikoen for lungeblødning.

    Lesjoner som infiltrerer store lungekar (sammenhengende svulst og kar) er ekskludert; Tilstedeværelsen av en svulst som berører, men ikke infiltrerer (tilstøtende) karene er imidlertid akseptabel (CT med kontrast anbefales sterkt for å evaluere slike lesjoner).

12. Nylig hemoptyse (≥ ½ teskje rødt blod innen 8 uker før første dose av studiemedikamentet).
13. Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, gitt informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
14. Kan ikke eller vil ikke slutte å bruke forbudte medisiner oppført i avsnitt 7.4 i denne protokollen eller minst 14 dager eller fem halveringstider for et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet og under varigheten av studien.

15. Behandling med noen av følgende anti-kreftbehandlinger:

    strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering innen 14 dager før den første dosen av Pazopanib kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, forsøksbehandling eller hormonbehandling innen 14 dager eller fem halveringstider av et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av Pazopanib

16. Administrering av ethvert ikke-onkologisk undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst før første dose av studiebehandlingen.
17. Enhver pågående toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling som er >grad 1 og/eller som utvikler seg i alvorlighetsgrad, bortsett fra alopecia.