Aktivitet och tolerabilitet av Pazopanib vid avancerad och/eller metastatisk liposarkom. En klinisk fas II-prövning

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer eller bedömningar utförs och måste vara villiga att följa behandling och uppföljning.

   Informerat samtycke måste erhållas innan det angivna screeningfönstret startar.

   Procedurer som utförs som en del av försökspersonens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodräkning, avbildningsstudie såsom benskanning) och som erhållits före undertecknande av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjeändamål förutsatt att dessa procedurer utförs enligt protokollet.

2. Ålder ≥ 18 år eller laglig ålder för samtycke om äldre än 18 år

3. Histologiskt bekräftad diagnos av malignt liposarkom av hög eller medelhög grad med metastaserande eller lokalt avancerad sjukdom. Formalinfixerade paraffininbäddade tumörblock och/eller representativa H/E (hematoxylin/eosin) objektglas måste finnas tillgängliga för central patologisk granskning för att klassificera tumörer i de 2 kvalificerade subtyperna:

   Väldifferentierat liposarkom/de-differentierat liposarkom (ALT-WD) Myxoid/rundcelligt liposarkom

4. Patienten måste ha dokumentation om sjukdomsprogression inom 6 månader innan studiestart.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.
6. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier. Minst en mätbar lesion utanför ett tidigare bestrålat område. Om den enda mätbara lesionen finns i ett tidigare bestrålat område, bör RECIST-progression dokumenteras efter strålbehandling, under de senaste 6 månaderna innan studiestart.
7. Patienten bör inte anses vara lämplig för operation eller radikal strålbehandling. t.ex. Patienter till vilka operation/strålbehandling inte kan utföras med kurativ avsikt på grund av sjukdomens förlängning. Vid strålbehandling kan den också vara begränsad på grund av tidigare behandling med strålbehandling i samma område.

8. Patienten måste antingen ha ansetts vara olämplig för systemisk kemoterapi eller erhållit minst en tidigare behandling för återfall, refraktär eller metastaserande sjukdom. Max tre tidigare linjer för avancerad/metastaserande sjukdom är tillåtna.

   Patienter som inte är berättigade till systemisk kemoterapi:

   På grund av ålder, biologiskt tillstånd eller patientvägran Patienter som fått antracykliner i adjuvansbehandling är i allmänhet inte berättigade till förstahandsbehandling med detta medel för avancerad sjukdom.

   Patienter med en ensam njure eller >60 år är vanligtvis inte de bästa kandidaterna för behandling med regelbundna doser av ifosfamid.

9. Tumörvävnad måste tillhandahållas för alla försökspersoner för biomarköranalys före/under behandling med prövningsprodukt.
10. Patienten ska kunna svälja och behålla studieläkemedlet

11. Adekvat organsystemfunktion enligt definitionen:

    Absolut neutrofilantal (ANC)≥ 1,5 X 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) Trombocyter ≥ 100 X 109/L Protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR)≤ 1,2 X ULN-aktiverad partiellt tid (aPTT)≤ 1,2 X ULN Totalt bilirubin≤ 1,5 X ULN Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 X ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol >/L) eller mg, om >/l. dL: Beräknat kreatininclearance (ClCR) ≥ 30 mL/min till ≥ 50 mL/min Urin Protein till Kreatinin ratio (UPC) <1 Eller, 24-timmars urinprotein <1g

    1. Försökspersoner kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar efter screeningbedömningen.
    2. Försökspersoner som får antikoagulantbehandling är kvalificerade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering.
    3. Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT/ALAT över 1,0 x ULN (övre normalgräns) är inte tillåtna.
    4. Om UPC ≥ 1 måste ett 24-timmars urinprotein bedömas. Försökspersoner måste ha ett 24-timmars urinproteinvärde <1 g för att vara berättigade. Användning av urinsticka för baslinjebedömning av njurfunktion är inte acceptabelt.

12. En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är av:

    Icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som har haft:

    En hysterektomi En bilateral ooforektomi (ovariektomi) En bilateral äggledarligation är postmenopausal Kvinnliga försökspersoner som inte använder hormonersättningsterapi (HRT) måste ha upplevt totalt upphörande av menstruationer i ≥ 1 år och vara äldre än 45 år, ELLER tveksamt fall har ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde >40 mIU/ml och ett östradiolvärde < 40pg/ml (<140 pmol/L).

    Kvinnliga försökspersoner som använder HRT måste ha upplevt totalt upphörande av menstruationer i ≥ 1 år och vara äldre än 45 år ELLER ha haft dokumenterade tecken på klimakteriet baserat på FSH- och östradiolkoncentrationer innan HRT påbörjades

    Fertilitet, inklusive alla kvinnor som har haft ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt, och samtycker till att använda adekvat preventivmedel. De acceptabla preventivmetoderna, när de används konsekvent och i enlighet med både produktetiketten och läkarens instruktioner, är följande:

    Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för prövningsprodukten, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen Injicerbart gestagen Implantat av levonorgestrel Östrogen vaginalring Perkutan preventivmedel plåster Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år Manlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation av azoospermi) före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partner för den personen Dubbelbarriärmetod: kondom och ett ocklusivt lock (diafragma eller cervikal/valvkapslar) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium) Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen innan den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från omvårdnad under hela behandlingsperioden och i 14 dagar efter la st dos av studieläkemedlet

13. LVEF över den nedre normalgränsen för institutionen, baserat på ECHO eller MUGA.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare anamnes på andra maligniteter än liposarkom. Försökspersoner som har haft en annan malignitet och har varit sjukdomsfria i 3 år, eller personer med en historia av fullständigt resekerat icke-melanomatöst hudkarcinom eller framgångsrikt behandlat in situ karcinom är berättigade.
2. Kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos, förutom för individer som tidigare har behandlat CNS-metastaser, är asymtomatiska och inte har haft något behov av steroider eller anti-anfallsmedicin under 6 månader före första dosen av studieläkemedlet . Screening med CNS-avbildningsstudier (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) krävs endast om det är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av CNS-metastaser.

3. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

   Aktivt magsår Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas.

4. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:

   Malabsorptionssyndrom Större resektion av mage eller tunntarm.

5. Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek

6. Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

   Hjärtangioplastik eller stenting Hjärtinfarkt Instabil angina Koronarartär bypassoperation Symtomatisk perifer kärlsjukdom Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)

7. Dåligt kontrollerad hypertoni [definieras som systoliskt blodtryck (SBP) på ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på ≥ 90mmHg].

   Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart. Efter påbörjad eller justering av antihypertensiv medicinering måste blodtrycket (BP) bedömas på nytt tre gånger med cirka 2 minuters intervall. Minst 24 timmar måste ha förflutit mellan påbörjad eller justering av antihypertensiv medicinering och blodtrycksmätning. Dessa tre värden bör beräknas i medeltal för att erhålla det genomsnittliga diastoliska blodtrycket och det genomsnittliga systoliska blodtrycket. Det genomsnittliga SBP/DBP-förhållandet måste vara <140/90 mmHg (ELLER 150/90 mm Hg, om detta kriterium godkänns av Safety Review Team) för att en försöksperson ska vara berättigad till studien.

8. Historik av cerebrovaskulär olycka inklusive transient ischemisk attack (TIA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna.

   Försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade

9. Större operation eller trauma inom 28 dagar före den första dosen av undersökningsprodukten och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår (förfaranden såsom kateterplacering anses inte vara större operation).
10. Bevis på aktiv blödning eller blödande diates.

11. Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl som ökar risken för lungblödning.

    Lesioner som infiltrerar stora lungkärl (sammanhängande tumör och kärl) är uteslutna; förekomsten av en tumör som berör men inte infiltrerar (ansluter till) kärlen är dock acceptabel (CT med kontrast rekommenderas starkt för att utvärdera sådana lesioner).

12. Nyligen hemoptys (≥ ½ tesked rött blod inom 8 veckor före första dosen av studieläkemedlet).
13. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
14. Kan inte eller vill avbryta användningen av förbjudna läkemedel som anges i avsnitt 7.4 i detta protokoll eller minst 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet.

15. Behandling med någon av följande anti-cancerterapier:

    strålbehandling, kirurgi eller tumörembolisering inom 14 dagar före den första dosen av Pazopanib-kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, undersökningsterapi eller hormonbehandling inom 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av Pazopanib

16. Administrering av något icke-onkologiskt prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst innan den första dosen av studiebehandlingen ges
17. Eventuell pågående toxicitet från tidigare anticancerterapi som är >Grad 1 och/eller som fortskrider i svårighetsgrad, förutom alopeci.