Pazopanibs aktivitet og tolerabilitet ved avanceret og/eller metastatisk liposarkom. Et fase II klinisk forsøg

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger og skal være villige til at overholde behandling og opfølgning.

   Informeret samtykke skal indhentes før starten af ​​det angivne screeningsvindue.

   Procedurer, der udføres som en del af forsøgspersonens rutinemæssige kliniske håndtering (f.eks. blodtælling, billeddiagnostik, såsom knoglescanning) og opnået før underskrivelse af informeret samtykke kan anvendes til screening eller baseline-formål, forudsat at disse procedurer udføres som specificeret i protokollen.

2. Alder ≥ 18 år eller lovlig lavalder, hvis over 18 år

3. Histologisk bekræftet diagnose af høj- eller mellemgrad malignt liposarkom med metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom. Formalinfikseret paraffinindlejret tumorblok og/eller repræsentative H/E (hæmatoxylin/eosin) objektglas skal være tilgængelige til central patologisk gennemgang for at klassificere tumorer i de 2 kvalificerede undertyper:

   Veldifferentieret liposarkom/de-differentieret liposarkom (ALT-WD) Myxoid/rundcellet liposarkom

4. Patienten skal have dokumentation for sygdomsprogression inden for 6 måneder før studiestart.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
6. Målbar sygdom ved RECIST v1.1 kriterier. Mindst én målbar læsion placeret uden for et tidligere bestrålet område. Hvis den eneste målelige læsion er i et tidligere bestrålet område, skal RECIST-progression dokumenteres efter strålebehandling inden for de foregående 6 måneder før studiestart.
7. Patienten bør ikke anses for egnet til operation eller radikal strålebehandling. for eksempel. Patienter, hvor operation/strålebehandling ikke kan udføres med en helbredende hensigt på grund af sygdommens forlængelse. Ved strålebehandling kan den også være begrænset på grund af en tidligere behandling med strålebehandling i samme område.

8. Patienten skal enten være blevet anset for uegnet til systemisk kemoterapi eller have modtaget mindst én tidligere behandling for recidiverende, refraktær eller metastatisk sygdom. Højst tre tidligere linjer for fremskreden/metastatisk sygdom er tilladt.

   Patienter, der ikke er berettiget til systemisk kemoterapi:

   På grund af alder, en biologisk tilstand eller patientafvisning Generelt er patienter, der modtog antracykliner i adjuverende omgivelser, ikke kvalificerede til førstelinjebehandling med dette middel til fremskreden sygdom.

   Patienter med en solitær nyre eller >60 år er normalt ikke de bedste kandidater til behandling med regelmæssige doser af ifosfamid.

9. Tumorvæv skal leveres til alle forsøgspersoner til biomarkøranalyse før/under behandling med forsøgsprodukt.
10. Patienten skal være i stand til at sluge og beholde undersøgelseslægemidlet

11. Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret:

    Absolut neutrofiltal (ANC)≥ 1,5 X 109/L Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) Blodplader ≥ 100 X 109/L Protrombintid (PT) eller internationalt normaliseret forhold (INR)≤ 1,2 X ULN-aktiveret partielt tid (aPTT)≤ 1,2 X ULN Total bilirubin≤ 1,5 X ULN Alaninaminotransferase (ALT) og Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/l) eller mg, hvis >/l. dL: Beregnet kreatininclearance (ClCR) ≥ 30 mL/min til ≥ 50 mL/min Urin Protein til Creatinin Ratio (UPC) <1 Eller, 24-timers urinprotein <1g

    1. Forsøgspersonerne har muligvis ikke fået en transfusion inden for 7 dage efter screeningsvurderingen.
    2. Forsøgspersoner, der får antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering.
    3. Samtidige stigninger i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrænse) er ikke tilladt.
    4. Hvis UPC ≥ 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøgspersoner skal have en 24-timers urinproteinværdi <1 g for at være berettiget. Brug af urinpinde til baseline nyrefunktionsvurdering er ikke acceptabel.

12. En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun er af:

    Ikke-fertilitet (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvinde, der har haft:

    En hysterektomi En bilateral ooforektomi (ovariektomi) En bilateral tubal ligering Er postmenopausal Kvindelige forsøgspersoner, der ikke bruger hormonsubstitutionsterapi (HRT), skal have oplevet totalt ophør af menstruation i ≥ 1 år og være ældre end 45 år, ELLER tvivlsomme tilfælde, har en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi >40 mIU/mL og en østradiolværdi < 40pg/mL (<140 pmol/L).

    Kvindelige forsøgspersoner, der bruger HRT, skal have oplevet totalt ophør af menstruation i ≥ 1 år og være ældre end 45 år ELLER have haft dokumenteret tegn på overgangsalder baseret på FSH- og østradiolkoncentrationer før påbegyndelse af HRT

    Fertilitet, inklusive enhver kvinde, der har haft en negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt, og som accepterer at bruge passende prævention. De acceptable præventionsmetoder, når de anvendes konsekvent og i overensstemmelse med både produktetiketten og lægens instruktioner, er som følger:

    Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter sidste dosis af forsøgsprodukt Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene Injicerbart gestagen Implantater af levonorgestrel Østrogen vaginalring Perkutan præventionsmiddel plastre Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson Dobbeltbarrieremetode: kondom og en okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille) Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og bør afholde sig fra sygepleje i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter la st dosis af undersøgelsesmiddel

13. LVEF over den nedre normalgrænse for institutionen, baseret på ECHO eller MUGA.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere maligne sygdomme end liposarkom. Personer, der har haft en anden malignitet og har været sygdomsfri i 3 år, eller personer med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede.
2. Klinisk tegn på metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal carcinomatose, undtagen for personer, der tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin i 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet . Screening med CNS-billeddannelsesundersøgelser (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret, eller hvis forsøgspersonen har en historie med CNS-metastaser.

3. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

   Aktiv mavesår Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforation Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal byld inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling.

4. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:

   Malabsorptionssyndrom Større resektion af maven eller tyndtarmen.

5. Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek

6. Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

   Hjerteangioplastik eller stenting Myokardieinfarkt Ustabil angina Koronararterie-bypasstransplantatkirurgi Symptomatisk perifer vaskulær sygdom Klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, som defineret af New York Heart Association (NYHA)

7. Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på ≥ 90mmHg].

   Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart. Efter påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin skal blodtrykket (BP) vurderes igen tre gange med ca. 2 minutters intervaller. Der skal være gået mindst 24 timer mellem påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin og blodtryksmåling. Disse tre værdier bør beregnes som gennemsnit for at opnå det gennemsnitlige diastoliske blodtryk og det gennemsnitlige systoliske blodtryk. Det gennemsnitlige SBP/DBP-forhold skal være <140/90 mmHg (ELLER 150/90 mm Hg, hvis dette kriterium er godkendt af Safety Review Team), for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen.

8. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder.

   Personer med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede

9. Større operation eller traume inden for 28 dage før første dosis af forsøgsprodukt og/eller tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller sår (procedurer såsom kateterplacering anses ikke for at være større operation).
10. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese.

11. Kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar, som øger risikoen for lungeblødning.

    Læsioner, der infiltrerer større lungekar (sammenhængende tumor og kar), er udelukket; tilstedeværelsen af ​​en tumor, der berører, men ikke infiltrerer (støder op) karrene, er dog acceptabel (CT med kontrast anbefales kraftigt for at evaluere sådanne læsioner).

12. Nylig hæmoptyse (≥ ½ teskefuld rødt blod inden for 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet).
13. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, levering af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
14. Ude af stand til eller villige til at afbryde brugen af ​​forbudte lægemidler anført i afsnit 7.4 i denne protokol eller mindst 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet og i undersøgelsens varighed.

15. Behandling med en af ​​følgende kræftbehandlinger:

    strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering inden for 14 dage før den første dosis Pazopanib kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, forsøgsbehandling eller hormonbehandling inden for 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af Pazopanib

16. Administration af ethvert ikke-onkologisk forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
17. Enhver igangværende toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling, som er >grad 1 og/eller som udvikler sig i sværhedsgrad, undtagen alopeci.