Activité et tolérance du pazopanib dans le liposarcome avancé et/ou métastatique. Un essai clinique de phase II

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi.

   Le consentement éclairé doit être obtenu avant le début de la fenêtre de dépistage spécifiée.

   Les procédures effectuées dans le cadre de la gestion clinique de routine du sujet (par exemple, numération globulaire, étude d'imagerie telle que la scintigraphie osseuse) et obtenues avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisées à des fins de dépistage ou de référence, à condition que ces procédures soient menées comme spécifié dans le protocole.

2. Âge ≥ 18 ans ou âge légal du consentement si supérieur à 18 ans

3. Diagnostic histologique confirmé de liposarcome malin de grade élevé ou intermédiaire avec maladie métastatique ou localement avancée. Un bloc tumoral fixé au formol inclus en paraffine et/ou des lames H/E représentatives (hématoxyline/éosine) doivent être disponibles pour un examen pathologique central afin de classer les tumeurs dans les 2 sous-types éligibles :

   Liposarcome bien différencié/liposarcome dédifférencié (ALT-WD) Liposarcome myxoïde/à cellules rondes

4. Le patient doit avoir une documentation de la progression de la maladie dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1. Au moins une lésion mesurable située en dehors d'une zone préalablement irradiée. Si la seule lésion mesurable se trouve dans une zone précédemment irradiée, la progression RECIST doit être documentée après la radiothérapie, au cours des 6 mois précédant l'entrée dans l'étude.
7. Le patient ne doit pas être considéré comme éligible à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie radicale. par exemple. Patients chez qui la chirurgie/radiothérapie ne peut être pratiquée dans un but curatif en raison de l'extension de la maladie. Dans le cas de la radiothérapie, elle peut également être limitée en raison d'un traitement antérieur par radiothérapie dans la même zone.

8. Le patient doit avoir été considéré comme inéligible à une chimiothérapie systémique ou avoir reçu au moins un traitement antérieur pour une maladie récidivante, réfractaire ou métastatique. Un maximum de trois lignes précédentes pour une maladie avancée/métastatique sont autorisées.

   Patients non éligibles à la chimiothérapie systémique :

   En raison de l'âge, d'une condition biologique ou d'un refus du patient En règle générale, les patients qui ont reçu des anthracyclines dans le cadre d'un traitement adjuvant ne sont pas éligibles pour un traitement de première ligne avec cet agent pour une maladie avancée.

   Les patients avec un rein solitaire ou âgés de plus de 60 ans ne sont généralement pas les meilleurs candidats pour un traitement avec des doses régulières d'ifosfamide.

9. Le tissu tumoral doit être fourni à tous les sujets pour l'analyse des biomarqueurs avant/pendant le traitement avec le produit expérimental.
10. Le patient doit être capable d'avaler et de retenir le médicament à l'étude

11. Fonction adéquate du système organique telle que définie :

    Nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥ 1,5 X 109/L Hémoglobine ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquettes ≥ 100 X 109/L Temps de prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR)≤ 1,2 X LSN Thromboplastine partielle activée (aPTT)≤ 1,2 X LSN Bilirubine totale≤ 1,5 X LSN Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) Ou, si > 1,5 mg/ dL : clairance de la créatinine calculée (ClCR) ≥ 30 mL/min à ≥ 50 mL/min Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 1 Ou, protéines urinaires sur 24 heures < 1 g

    1. Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage.
    2. Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.
    3. Les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de 1,0 x LSN (limite supérieure de la normale) ne sont pas autorisées.
    4. Si UPC ≥ 1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit être évaluée. Les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures inférieure à 1 g pour être éligibles. L'utilisation d'une bandelette urinaire pour l'évaluation de base de la fonction rénale n'est pas acceptable.

12. Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle est de :

    Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui a eu :

    Une hystérectomie Une ovariectomie bilatérale (ovariectomie) Une ligature bilatérale des trompes Est post-ménopausée cas, ont une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et une valeur d'estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

    Les sujets féminins utilisant un THS doivent avoir connu un arrêt total des menstruations pendant ≥ 1 an et être âgés de plus de 45 ans OU avoir eu des preuves documentées de ménopause sur la base des concentrations de FSH et d'estradiol avant le début du THS

    Potentiel de procréer, y compris toute femme qui a eu un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et accepte d'utiliser une contraception adéquate. Les méthodes contraceptives acceptables, lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin, sont les suivantes :

    Abstinence totale de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période d'administration et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul Progestatif injectable Implants de lévonorgestrel Anneau vaginal œstrogénique Contraceptif percutané patchs Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation d'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet Méthode à double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/film/crème/suppositoire) Les femmes qui allaitent doivent arrêter l'allaitement avant la première dose du médicament à l'étude et doit s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant les 14 jours suivant ère dose du médicament à l'étude

13. LVEF au-dessus de la limite inférieure de la normale pour l'institution, basée sur ECHO ou MUGA.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de tumeurs malignes autres que le liposarcome. Les sujets qui ont eu une autre tumeur maligne et qui sont sans maladie depuis 3 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanomateux complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
2. Preuve clinique de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinomatose leptoméningée, à l'exception des personnes qui ont déjà traité des métastases du SNC, sont asymptomatiques et n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques pendant 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude . Le dépistage par des études d'imagerie du SNC (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) n'est requis que si cela est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de métastases du SNC.

3. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

   Ulcère peptique actif Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.

4. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

   Syndrome de malabsorption Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle.

5. Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms

6. Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

   Angioplastie cardiaque ou stenting Infarctus du myocarde Angor instable Chirurgie de pontage aortocoronarien Maladie vasculaire périphérique symptomatique Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)

7. Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg].

   L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. Après l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs, la pression artérielle (TA) doit être réévaluée trois fois à environ 2 minutes d'intervalle. Au moins 24 heures doivent s'être écoulées entre le début ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs et la mesure de la pression artérielle. Ces trois valeurs doivent être moyennées pour obtenir la pression artérielle diastolique moyenne et la pression artérielle systolique moyenne. Le rapport SBP / DBP moyen doit être <140/90 mmHg (OU 150/90 mmHg, si ce critère est approuvé par l'équipe d'examen de la sécurité) pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.

8. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois.

   Les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles

9. Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme une chirurgie majeure).
10. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.

11. Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire.

    Les lésions infiltrant les vaisseaux pulmonaires majeurs (tumeur et vaisseaux contigus) sont exclues ; cependant, la présence d'une tumeur touchant, mais non infiltrant (aboutant) les vaisseaux est acceptable (la tomodensitométrie avec produit de contraste est fortement recommandée pour évaluer de telles lésions).

12. Hémoptysie récente (≥ ½ cuillère à café de sang rouge dans les 8 semaines avant la première dose du médicament à l'étude).
13. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude.
14. Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation des médicaments interdits énumérés à la section 7.4 de ce protocole ou au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude.

15. Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants :

    radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose de pazopanib chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou hormonothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du pazopanib

16. Administration de tout médicament expérimental non oncologique dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude
17. Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est> Grade 1 et / ou dont la gravité progresse, à l'exception de l'alopécie.