Attività e tollerabilità di Pazopanib nel liposarcoma avanzato e/o metastatico. Uno studio clinico di fase II

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up.

   Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio della finestra di screening specificata.

   Le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad es., emocromo, studio di imaging come scintigrafia ossea) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.

2. Età ≥ 18 anni o età legale del consenso se maggiore di 18 anni

3. Diagnosi istologica confermata di liposarcoma maligno di grado alto o intermedio con malattia metastatica o localmente avanzata. Devono essere disponibili vetrini con blocco tumorale incorporato in paraffina fissati in formalina e/o vetrini rappresentativi H/E (ematossilina/eosina) per la revisione patologica centrale per classificare i tumori nei 2 sottotipi ammissibili:

   Liposarcoma ben differenziato/liposarcoma de-differenziato (ALT-WD) Liposarcoma mixoide/a cellule rotonde

4. - Il paziente deve avere la documentazione della progressione della malattia entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Almeno una lesione misurabile situata al di fuori di un'area precedentemente irradiata. Se l'unica lesione misurabile si trova in un'area precedentemente irradiata, la progressione RECIST deve essere documentata dopo la radioterapia, nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
7. Il paziente non deve essere considerato eleggibile per intervento chirurgico o radioterapia radicale. per esempio. Pazienti ai quali la chirurgia/radioterapia non può essere eseguita con intento curativo a causa dell'estensione della malattia. Nel caso della radioterapia, può anche essere limitata a causa di un precedente trattamento con radioterapia nella stessa area.

8. Il paziente deve essere stato considerato non idoneo alla chemioterapia sistemica o aver ricevuto almeno un precedente regime per malattia recidivante, refrattaria o metastatica. Sono ammesse al massimo tre linee precedenti per malattia avanzata/metastatica.

   Pazienti non idonei alla chemioterapia sistemica:

   A causa dell'età, di una condizione biologica o del rifiuto del paziente In generale, i pazienti che hanno ricevuto antracicline nel contesto adiuvante non sono idonei per la terapia di prima linea con questo agente per la malattia avanzata.

   I pazienti con un rene solitario o >60 anni di solito non sono i migliori candidati per il trattamento con dosi regolari di ifosfamide.

9. Il tessuto tumorale deve essere fornito a tutti i soggetti per l'analisi dei biomarcatori prima/durante il trattamento con il prodotto sperimentale.
10. Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere il farmaco oggetto dello studio

11. Adeguata funzione del sistema di organi come definito:

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥ 1,5 X 109/L Emoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) Piastrine ≥ 100 X 109/L Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR)≤ 1,2 X ULN Tromboplastina parziale attivata (aPTT)≤ 1,2 X ULN Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 X ULN Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) Oppure, se >1,5 mg/ dL: clearance della creatinina calcolata (ClCR) da ≥ 30 mL/min a ≥ 50 mL/min rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) <1 oppure, proteine ​​nelle urine delle 24 ore <1 g

    1. I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening.
    2. I soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante.
    3. Non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN (limite superiore della norma).
    4. Se UPC ≥ 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore <1 g per essere idonei. L'uso del dipstick urinario per la valutazione basale della funzionalità renale non è accettabile.

12. Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:

    Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

    Un'isterectomia Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia) Una legatura delle tube bilaterale È in post-menopausa I soggetti di sesso femminile che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver subito una cessazione totale delle mestruazioni da ≥ 1 anno ed avere un'età superiore a 45 anni, OPPURE, in dubbio casi, hanno un valore di ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40pg/mL (<140 pmol/L).

    I soggetti di sesso femminile che utilizzano la TOS devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto evidenza documentata di menopausa basata sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della TOS

    Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

    Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico Progestinico iniettabile Impianti di levonorgestrel Anello vaginale estrogenico Contraccettivo percutaneo cerotti Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto Metodo a doppia barriera: preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta) Le donne che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e deve astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo la la 1a dose del farmaco oggetto dello studio

13. LVEF sopra il limite inferiore del normale per l'istituto, basato su ECHO o MUGA.

Criteri di esclusione:

1. Storia precedente di tumori maligni diversi dal liposarcoma. Sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono liberi da malattia da 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
2. Evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto bisogno di steroidi o farmaci antiepilettici per 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio . Lo screening con studi di imaging del SNC (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC.

3. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

   Ulcera peptica attiva Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento Malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

4. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

   Sindrome da malassorbimento Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.

5. Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec

6. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

   Angioplastica cardiaca o impianto di stent Infarto del miocardio Angina instabile Intervento chirurgico di bypass aorto-coronarico Malattia vascolare periferica sintomatica Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)

7. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg].

   L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio. Dopo l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo, la pressione arteriosa (BP) deve essere rivalutata tre volte a intervalli di circa 2 minuti. Devono essere trascorse almeno 24 ore tra l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo e la misurazione della pressione arteriosa. Questi tre valori dovrebbero essere mediati per ottenere la pressione arteriosa diastolica media e la pressione arteriosa sistolica media. Il rapporto medio SBP/DBP deve essere <140/90 mmHg (OR 150/90 mm Hg, se questo criterio è approvato dal Safety Review Team) affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.

8. Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi.

   Sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane

9. Chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate operazioni chirurgiche maggiori).
10. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.

11. Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari che aumentano il rischio di emorragia polmonare.

    Sono escluse le lesioni infiltranti i vasi polmonari maggiori (tumore e vasi contigui); tuttavia, la presenza di un tumore che tocca, ma non si infiltra (a ridosso) dei vasi è accettabile (la TC con mezzo di contrasto è fortemente raccomandata per valutare tali lesioni).

12. Emottisi recente (≥ ½ cucchiaino di sangue rosso entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco in studio).
13. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che possa interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
14. Non essere in grado o non voler interrompere l'uso dei farmaci proibiti elencati nella sezione 7.4 del presente protocollo o almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.

15. Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

    radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione tumorale entro 14 giorni prima della prima dose di Pazopanib chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose di Pazopanib

16. Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale non oncologico entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio
17. Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, ad eccezione dell'alopecia.