Aktivität und Verträglichkeit von Pazopanib bei fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Liposarkom. Eine klinische Studie der Phase II

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten.

   Die Einwilligung nach Aufklärung muss vor Beginn des festgelegten Screening-Fensters eingeholt werden.

   Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, bildgebende Untersuchungen wie Knochenscan) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten werden, können für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden.

2. Alter ≥ 18 Jahre oder gesetzliches Einwilligungsalter bei mehr als 18 Jahren

3. Histologische gesicherte Diagnose eines malignen Liposarkoms hohen oder mittleren Grades mit metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung. Formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter Tumorblock und/oder repräsentative H/E (Hämatoxylin/Eosin)-Objektträger müssen für eine zentrale pathologische Überprüfung verfügbar sein, um Tumore in die 2 in Frage kommenden Subtypen zu klassifizieren:

   Gut differenziertes Liposarkom/dedifferenziertes Liposarkom (ALT-WD) Myxoides/rundzelliges Liposarkom

4. Der Patient muss eine Dokumentation des Krankheitsverlaufs innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt haben.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
6. Messbare Krankheit nach RECIST v1.1-Kriterien. Mindestens eine messbare Läsion außerhalb eines zuvor bestrahlten Bereichs. Wenn sich die einzige messbare Läsion in einem zuvor bestrahlten Bereich befindet, sollte die RECIST-Progression nach der Strahlentherapie in den letzten 6 Monaten vor Studienbeginn dokumentiert werden.
7. Der Patient sollte nicht als geeignet für eine Operation oder radikale Strahlentherapie angesehen werden. z.B. Patienten, bei denen eine Operation/Strahlentherapie aufgrund der Ausdehnung der Erkrankung nicht in kurativer Absicht durchgeführt werden kann. Im Falle einer Strahlentherapie kann es auch durch eine vorherige Strahlentherapie im selben Bereich eingeschränkt sein.

8. Der Patient muss entweder als ungeeignet für eine systemische Chemotherapie angesehen worden sein oder mindestens eine frühere Therapie wegen rezidivierender, refraktärer oder metastasierter Erkrankung erhalten haben. Es sind maximal drei vorherige Linien für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen zulässig.

   Patienten, die für eine systemische Chemotherapie nicht geeignet sind:

   Aufgrund des Alters, einer biologischen Erkrankung oder der Ablehnung durch den Patienten Im Allgemeinen kommen Patienten, die Anthrazykline im adjuvanten Setting erhalten haben, nicht für eine Erstlinientherapie mit diesem Wirkstoff bei fortgeschrittener Erkrankung in Frage.

   Patienten mit einer Einzelniere oder über 60 Jahre sind normalerweise nicht die besten Kandidaten für eine Behandlung mit regelmäßigen Dosen von Ifosfamid.

9. Tumorgewebe muss für alle Probanden zur Biomarkeranalyse vor/während der Behandlung mit dem Prüfpräparat bereitgestellt werden.
10. Der Patient sollte in der Lage sein, das Studienmedikament zu schlucken und zu behalten

11. Angemessene Funktion des Organsystems wie definiert:

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) Thrombozyten ≥ 100 x 109/l Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,2 x ULN Aktiviertes partielles Thromboplastin Zeit (aPTT) ≤ 1,2 X ULN Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X ULN Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L)Oder, wenn >1,5 mg/ dL: Berechnete Kreatinin-Clearance (ClCR) ≥ 30 ml/min bis ≥ 50 ml/min Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) < 1 oder Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g

    1. Die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten.
    2. Probanden, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für das gewünschte Antikoagulationsniveau liegt.
    3. Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig.
    4. Wenn UPC ≥ 1, muss ein 24-Stunden-Urin-Protein bestimmt werden. Die Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Die Verwendung eines Urinteststreifens zur Beurteilung der Ausgangsnierenfunktion ist nicht akzeptabel.

12. Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie:

    Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

    Eine Hysterektomie Eine bilaterale Ovarektomie (Ovariektomie) Eine bilaterale Tubenligatur Ist postmenopausal Weibliche Probanden, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit ≥ 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER fraglich Fällen einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml und einen Östradiolwert < 40 pg/ml (< 140 pmol/l).

    Frauen, die eine HRT anwenden, müssen seit ≥ 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause basierend auf FSH- und Estradiolkonzentrationen haben

    Gebärfähigkeit, einschließlich aller Frauen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hatten, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Die akzeptablen Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wie folgt:

    Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während der Dosierungsperiode und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats Patches Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation einer Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Probandin in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für dieses Subjekt Doppelte Barrieremethode: Kondom und eine Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen) Stillende Frauen sollten vor der ersten Dosis das Stillen einstellen des Studienmedikaments und sollte während der gesamten Behandlungsdauer und für 14 Tage nach der la st-Dosis des Studienmedikaments

13. LVEF über der unteren Normgrenze für die Institution, basierend auf ECHO oder MUGA.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als Liposarkom. Probanden, die eine andere Malignität hatten und seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind teilnahmeberechtigt.
2. Klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, mit Ausnahme von Personen, die zuvor ZNS-Metastasen behandelt haben, asymptomatisch sind und 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle benötigten . Screening mit bildgebenden Untersuchungen des ZNS (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch angezeigt ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte.

3. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   Aktive Magengeschwüre Bekannte intraluminale Metastasierung(en) mit Blutungsrisiko Entzündliche Darmerkrankung (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

4. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   Malabsorptionssyndrom Größere Resektion des Magens oder Dünndarms.

5. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms

6. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   Kardiale Angioplastie oder Stenting Myokardinfarkt Instabile Angina Pectoris Koronararterien-Bypassoperation Symptomatische periphere Gefäßerkrankung Stauungsinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert

7. Schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg].

   Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Nach Beginn oder Anpassung der antihypertensiven Medikation muss der Blutdruck (BD) dreimal in Abständen von etwa 2 Minuten neu bewertet werden. Zwischen der Einleitung oder Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation und der Blutdruckmessung müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein. Diese drei Werte sollten gemittelt werden, um den mittleren diastolischen Blutdruck und den mittleren systolischen Blutdruck zu erhalten. Das mittlere SBP / DBP-Verhältnis muss < 140/90 mmHg (OR 150/90 mmHg, wenn dieses Kriterium vom Safety Review Team genehmigt wird) betragen, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.

8. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate.

   Probanden mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt

9. Größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs (Verfahren wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als größere Operation).
10. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese.

11. Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren und das Risiko einer Lungenblutung erhöhen.

    Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren (angrenzender Tumor und Gefäße), sind ausgeschlossen; Das Vorhandensein eines Tumors, der die Gefäße berührt, aber nicht infiltriert (angrenzt), ist akzeptabel (CT mit Kontrastmittel wird dringend empfohlen, um solche Läsionen zu beurteilen).

12. Kürzliche Hämoptyse (≥ ½ Teelöffel rotes Blut innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments).
13. Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.
14. Unfähig oder nicht bereit, die Verwendung verbotener Medikamente, die in Abschnitt 7.4 dieses Protokolls aufgeführt sind, oder mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie einzustellen.

15. Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien:

    Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Pazopanib-Dosis Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis von Pazopanib

16. Verabreichung eines nicht-onkologischen Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung
17. Jede anhaltende Toxizität aus einer vorherigen Krebstherapie, die >Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, außer Alopezie.