アルポート症候群の多施設共同臨床試験 - 実現可能性研究

このマルチサイト調査の具体的な目的は 2 つあります。 最初の目的は、レジストリと臨床ネットワークを通じて入手可能なアルポート症候群 (AS) 集団に、AS 腎症の初期段階にある罹患者が特定の募集目標に到達するのに十分な数含まれていることを実証することです。 このようにして特定された臨床集団は、臨床試験の資金調達のための将来の RO1 提案の基礎を形成します。 2 番目の目的は、初期 AS における尿中ウロモジュリン排泄および尿中アルブミン排泄との関係を調べ、AS における腎尿細管損傷のマーカーとしての尿中ウロモジュリンの有用性を評価することです。

具体的な目的 #1:

米国、カナダ、中国、フランス、ドイツにある 5 つの地域募集センターは、既存の AS レジストリとデータベースを調査し、4 つの疾患カテゴリの被験者を定量化するために、18 か月間にわたって新しい AS 症例の発生を監視します。

• 正常なアルブミン排泄 (アルブミン/クレアチニン比 [ACR] < 30 mg/g)、治療なし
• 微量アルブミン尿 (ACR > 30 mg/g、タンパク質/クレアチニン比 [Prot/Cr] < 0.2 mg/mg)、治療なし
• 明白なタンパク尿 (Prot/Cr > 0. 2 mg/mg)、治療なし
• アンギオテンシン変換酵素阻害薬による治療にもかかわらず，明らかなタンパク尿（Prot/Cr > 0.2 mg/mg）

地域センター *

• 米国: ミネソタ大学とユタ大学の共同作業であるアルポート症候群の治療と結果のレジストリ (ASTOR)
• カナダ: トロント大学と病児病院
• 中国：北京大学第一病院
• フランス: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d'Adulte (MARHEA)、パリの Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades にあります。
• ドイツ: ゲッティンゲン大学にある European Alport Registry

特定の目的 #2

米国 (のみ): 通常のアルブミン排泄、微量アルブミン尿 (MA)、またはタンパク尿の AS 男性からの 410 の凍結尿サンプルのリポジトリがあり、2 つ以上の連続サンプルを持つ 46 の男性が含まれます。 保存された尿サンプルを使用して、ウロモジュリン濃度を測定します。 ASが進行するにつれて尿中ウロモジュリン排泄が減少するかどうかを判断するために、これらのグループの尿中ウロモジュリンクレアチニン比（UCR）を比較します。 また、尿アルブミン：ウロモジュリン比（AUR）を測定し、AURの増加がACRの増加に先行するかどうかを分析します。 各グループには20人の患者がいます。 結果は、カイ二乗分析によって比較されます。

意義

アルポート症候群 (AS) は、小児および若年成人における末期腎疾患 (ESRD) の主要な遺伝的原因ですが、AS 腎症の進行を遅らせたり止めたりすることを目的とした治療法をテストする臨床試験は実施されていません。

AS は、米国の慢性腎臓病の子供、透析を受けている子供、および小児腎移植レシピエントの約 2% を占めています。 AS は、糸球体、蝸牛および眼の基底膜の α3α4α5 IV 型コラーゲン ネットワークをコードする遺伝子の変異から発生します。 AS 家系の約 80% は、IV 型コラーゲン α5 鎖をコードする COL4A5 遺伝子の変異による X 連鎖疾患 (XLAS) を患っています。 XLAS の男性は容赦なく ESRD に進行し、ESRD のリスクは 25 歳までに 50%、40 歳までに 90%、60 歳までにほぼ 100% になります。 ESRD の年齢は、遺伝子型と強く相関しています。 30 歳までの ESRD リスクは、欠失およびナンセンス変異で 90%、スプライシング変異で 70%、ミスセンス変異で 50% です。 XLAS の女性は、ESRD のリスクは低いが有意であり、45 歳までに 12%、60 歳までに 30%、80 歳までに 40% です。

AS の腎移植は優れた転帰をもたらしますが、ESRD を遅らせることができる治療法は、罹患した患者と家族の生活を改善し、医療費を削減する可能性があります。 アンジオテンシン変換酵素阻害 (ACEi、AT1 受容体遮断 (ARB)、TGF-β1、マトリックスメタロプロテイナーゼ、バソペプチダーゼ A (11)、または HMG-CoA レダクターゼ; ケモカイン受容体 1封鎖、BMP-7、幹細胞、および照射。 ARAS マウスでは、タンパク尿の発症前に ACEi 療法を開始すると、タンパク尿と高窒素血症が抑制され、生存期間が 2 倍になりました。タンパク尿の発症後に ACEi を開始すると、転帰は小さいながらも有意な改善が見られました。 タンパク尿の発症前に開始された ACEi 療法は、犬の XLAS の生存期間を延長しました。

ACEi/ARB がヒトの AS 腎症の経過を変えることを示す対照試験が完全に欠如しているにもかかわらず、多くの AS 患者は ACEi/ARB による経験的治療を受けています。 2007 年に Pediatric Nephrology listserv を介して実施した調査に応じて、107 人の小児腎臓専門医の 97% が、腎機能を維持するために AS の子供を経験的に治療していると報告しました。 患者が明らかなタンパク尿を発症すると、70％がほとんどの場合ACEiまたはARBによる治療を開始します。 したがって、ほとんどの小児腎臓専門医は、ヒトの疾患の自然経過を変えることが示されていない薬剤で AS の子供を治療しています。 しかし、治療の開始は通常、動物モデルで最大の利益が観察された時点を過ぎて、タンパク尿が発生するまで延期されます。 調査結果は、正常なアルブミン排泄または微量アルブミン尿を有する AS 小児に対する ACEi などの介入のプラセボ対照試験は、標準的な小児腎臓学の実践と矛盾しないことを示唆しています。

ACEi 療法によるタンパク尿の一過性の減少は、AS 患者を対象とした 1 つの小規模な非制御研究で示され、予備研究で説明されているようにフランスと中国の AS 集団で示されました。 別の小規模で制御されていない研究では、ACEi とアルドステロン拮抗作用を併用すると、ACEi 単独よりも AS 患者のタンパク尿に対してより大きな抑制効果があることが示唆されました。 European Alport Registry は、ACEi で治療された AS 男性と未治療の歴史的対照との比較を継続的に分析しています。この研究の予備データは、ESRD のタイミングに有益な効果があることを示唆しています。

今日の AS の課題は、動物実験で有望な治療法をテストし、有効性、副作用、およびコストの観点からそれらを比較することです。 ACEi療法は動物実験で効果があり、比較的安全で安価であり、すでに経験的に使用されているため、ACEiの有効性と治療の最適なタイミングをテストするには、対照試験が必要です. AS 療法の試験は、いくつかの障害に直面しています。 ASは比較的まれな疾患であるため、有効な臨床試験に十分な数の被験者を登録するには、マルチサイトの国際協力を含む、潜在的な参加者を特定して募集するための積極的な努力が必要です. AS 腎症は数十年かけて ESRD に進行するため、GFR の低下率や ESRD 発症年齢などのエンドポイントに基づく試験は、資金提供と維持が困難になります。 AS の子供の親は、連続腎生検を含む臨床試験にあまり熱心ではないようです。 臨床試験のエンドポイントとして役立つ可能性のある疾患進行のバイオマーカーの研究が必要です。 AS の臨床試験は、転帰に対する遺伝子型の交絡効果が最小限になるように設計する必要があります。

ミネソタ大学セントラル オフィスの役割と責任の説明

ミネソタ大学 PI と Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) 中央事務局のスタッフは、データの安全性監視、データ共有、情報普及活動などのプロトコルを設計、実装、監視します。 中央オフィスは、マルチサイト調査によって生成されたすべてのデータを保管および管理します。 ASTOR は Oracle ベースのデータ管理システムを確立し、既存のシステムを拡張および変換して、保存、検索、および統計分析のために参加施設から臨床データを正確に転送できるようにするために必要なソフトウェアを所有しています。 ASTOR には既存の公開 Web サイトがあり、マルチサイト研究の目的、組織構造、および治験のプロトコルと手順に関連する特定の言語 (中国語、フランス語、ドイツ語、スペイン語) の研究情報を提供するために強化されます。 ASTOR は、関連するすべての電子データ収集フォームとデータベース ストレージ システムを作成および管理します。 ASTOR スタッフの責任には、データベースの開発、管理、品質管理、匿名化された被験者データの安全な送信が含まれます。 ASTOR は一般的な電話スクリプトを作成し、電話での会話中に得られたデータはトランスクリプト フォームに記録され、データベース管理システムに入力されます。 スクリプトは適切に翻訳されます。