Többközpontú, ellenőrzött klinikai vizsgálatok az Alport-szindrómában – A megvalósíthatósági tanulmány

Ennek a több helyszínes vizsgálatnak kettős célja van. Az első cél annak bizonyítása, hogy a regisztereinken és klinikai hálózatainkon keresztül rendelkezésünkre álló Alport-szindrómás (AS) populációk elegendő számú érintett alanyt tartalmaznak az AS nephropathia korai szakaszában ahhoz, hogy elérjék a konkrét felvételi célokat. Az így azonosított klinikai populációk képezik majd a klinikai vizsgálat finanszírozására vonatkozó jövőbeni RO1 javaslat alapját. A második cél a vizelet uromodulin-kiválasztásának és a vizelet albumin-kiválasztással való kapcsolatának vizsgálata korai AS-ben, hogy felmérje a vizelet uromodulin hasznosságát a vese tubuláris sérülésének markereként AS-ben.

1. konkrét cél:

Öt regionális toborzási központ az Egyesült Államokban, Kanadában, Kínában, Franciaországban és Németországban lekérdezi a meglévő AS-nyilvántartásokat és adatbázisokat, és figyelemmel kíséri az új AS-esetek felhalmozódását 18 hónapon keresztül, hogy számszerűsítse az alanyokat négy betegségkategóriában:

• Normál albuminkiválasztás (albumin/kreatinin arány [ACR] < 30 mg/g), kezelés nélkül
• Mikroalbuminuria (ACR > 30 mg/g, fehérje/kreatinin arány [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), kezelés nélkül
• Nyílt proteinuria (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), kezelés nélkül
• Nyilvánvaló proteinuria (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), az angiotenzin konvertáló enzim gátlóval végzett kezelés ellenére

Regionális központok *

• Egyesült Államok: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), a Minnesotai Egyetem és a Utah Egyetem együttműködése
• Kanada: Torontói Egyetem és Beteg Gyermekek Kórháza
• Kína: Pekingi Egyetemi Első Kórház
• Franciaország: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), székhelye a Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Párizs
• Németország: European Alport Registry, a Göttingeni Egyetemen található

2. konkrét cél

Amerikai Egyesült Államok (csak): 410 fagyasztott vizeletmintával rendelkezünk AS férfiaktól, normál albuminkiválasztással, mikroalbuminuriával (MA) vagy proteinuriával, ebből 46 férfi 2 vagy több sorozatmintával. Tárolt vizeletmintákat fogunk használni az uromodulin koncentrációk mérésére. Annak meghatározására, hogy a vizelet uromodulin kiválasztódása csökken-e az AS előrehaladtával, összehasonlítjuk a vizelet uromodulin kreatinin arányát (UCR) ezekben a csoportokban. Mérjük a vizelet albumin:uromodulin arányát (AUR), és elemezzük, hogy az AUR növekedése megelőzi-e az ACR növekedését. Minden csoportban 20 beteg lesz. Az eredményeket chi-négyzet elemzéssel hasonlítjuk össze.

Jelentőség

Bár az Alport-szindróma (AS) a gyermekek és fiatal felnőttek végstádiumú vesebetegségének (ESRD) fő genetikai oka, nem végeztek klinikai vizsgálatokat az AS nephropathia progressziójának késleltetésére vagy megállítására irányuló terápiák tesztelésére.

Az AS a krónikus vesebetegségben szenvedő, a dializált gyermekek és a gyermekkori veseátültetésben részesülők körülbelül 2%-át teszi ki az Egyesült Államokban. Az AS családok körülbelül 80%-a X-kapcsolt betegségben (XLAS) szenved a COL4A5 gén mutációi miatt, amely a IV. típusú kollagén α5 láncot kódolja. Az XLAS férfiak menthetetlenül az ESRD-ig fejlődnek, az ESRD kockázata 25 éves korig 50%, 40 évesen 90%, 60 évesen pedig közel 100%. Az ESRD életkora erősen korrelál a genotípussal. Az ESRD kockázata 30 éves korig 90% a deléciók és nonszensz mutációk, 70% a splicing mutációk és 50% a missense mutációk. Az XLAS-ban szenvedő nőknél alacsonyabb, de jelentős az ESRD kockázata: 12% 45 éves korig, 30% 60 éves korig és 40% 80 éves korig.

Míg az AS veseátültetése kiváló eredményekkel jár, az ESRD késleltetésére alkalmas terápiák javítanák az érintett betegek és családok életét, és valószínűleg csökkentenék az ellátás költségeit. Számos terápia javítja az AS állatmodelljei eredményeit, beleértve az angiotenzin konvertáló enzim gátlást (ACEi, AT1-receptor blokkolás (ARB), a TGF-β1, a mátrix metalloproteinázok, a vazopeptidáz A (11) vagy a HMG-CoA reduktáz; kemokin receptor 1 gátlást. blokád, BMP-7, őssejtek és besugárzás. ARAS egerekben az ACEi-terápia megkezdése a proteinuria kialakulása előtt elnyomta a proteinuriát és azotémiát, és megkétszerezte a túlélést; kisebb, de még mindig jelentős javulás következett be, amikor az ACEi-t a proteinuria megjelenése után kezdték el. A proteinuria kialakulása előtt megkezdett ACEi-terápia meghosszabbította a túlélést kutyák XLAS-ban.

Annak ellenére, hogy teljesen hiányoznak a kontrollált vizsgálatok, amelyek azt mutatnák, hogy az ACEi/ARB megváltoztatja a humán AS nephropathia lefolyását, sok AS-es beteg empirikus kezelésben részesül ACEi/ARB-vel. A Pediatric Nephrology listserven keresztül 2007-ben végzett felmérésünkre válaszul a 107 gyermeknefrológus 97%-a számolt be arról, hogy empirikusan kezelik a vesefunkció megőrzése érdekében AS-ban szenvedő gyermekeket. 70%-a kezdi meg a kezelést, szinte mindig ACEi-vel vagy ARB-vel, ha a betegeknél nyilvánvaló proteinuria alakult ki. Így a legtöbb gyermeknefrológus olyan szerekkel kezeli az AS-ben szenvedő gyermekeket, amelyekről kimutatták, hogy nem változtatják meg a betegség természetes történetét az emberekben. A kezelés megkezdése azonban jellemzően addig késik, amíg a proteinuria ki nem alakul, túl azon a ponton, amikor az állatmodellek során a maximális hatást figyelték meg. A felmérés eredményei azt sugallják, hogy egy olyan beavatkozás placebo-kontrollos vizsgálata, mint az ACEi normál albuminürítéssel vagy mikroalbuminuriával rendelkező gyermekeknél, nem ütközne a szokásos gyermeknefrológiai gyakorlattal.

A proteinuria átmeneti csökkenését mutatták ki az ACEi-terápia hatására egy kisméretű, nem kontrollált vizsgálatban AS-es betegeken, valamint francia és kínai AS-populációkon, az előzetes vizsgálatokban leírtak szerint. Egy másik kicsi, nem kontrollált vizsgálat azt sugallta, hogy az ACEi és az aldoszteron antagonizmus kombinálva nagyobb szuppresszív hatást gyakorolt ​​a proteinuriára AS-es betegeknél, mint az ACEi önmagában. Az Európai Alport-nyilvántartás folyamatosan elemzi az ACEi-vel kezelt AS hímeket, összehasonlítva a kezeletlen korábbi kontrollokkal; e tanulmány előzetes adatai arra utalnak, hogy jótékony hatással van az ESRD időzítésére.

Az AS kihívása manapság az, hogy tesztelje az állatkísérletekben ígéretes kezeléseket, és összehasonlítsa azokat a hatékonyság, a káros hatások és a költségek tekintetében. Mivel az ACEi-terápia hatékony volt az állatkísérletekben, viszonylag biztonságos és olcsó, és már empirikusan is alkalmazzák, kontrollált vizsgálatokra van szükség az ACEi hatékonyságának és a terápia optimális időzítésének tesztelésére. Az AS-terápiák kipróbálása számos akadályba ütközik. Az AS egy viszonylag ritka betegség, ezért elegendő számú alany érvényes klinikai vizsgálatokhoz való felvétele agresszív erőfeszítéseket tesz szükségessé a potenciális résztvevők azonosítása és toborzása érdekében, beleértve a több helyszínes, nemzetközi együttműködést is. Mivel az AS nephropathia évtizedek alatt ESRD-vé fejlődik, nehéz lesz finanszírozni és fenntartani az olyan végpontokon alapuló kísérleteket, mint a GFR csökkenésének mértéke vagy az ESRD kezdetén kialakuló életkor. Úgy tűnik, hogy az AS-ben szenvedő gyermekek szülei viszonylag csekély lelkesedéssel állnak a sorozatos vesebiopsziát magában foglaló klinikai vizsgálatok iránt. Szükség van a betegség progressziójának biomarkereinek vizsgálatára, amelyek klinikai vizsgálati végpontként szolgálhatnak. Az AS-ben végzett klinikai vizsgálatokat úgy kell megtervezni, hogy a genotípusnak az eredményekre gyakorolt ​​zavaró hatásai minimálisak legyenek.

A Minnesota Egyetem Központi Iroda szerepének és felelősségének leírása

A University of Minnesota PI és az Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) központi iroda munkatársai protokollokat terveznek, valósítanak meg és nyomon követnek, beleértve az adatbiztonsági megfigyelést, az adatmegosztást és az információterjesztési tevékenységeket. A központi iroda tárolja és kezeli a több helyszínen végzett vizsgálat során keletkezett összes adatot. Az ASTOR Oracle alapú adatkezelő rendszert hozott létre, és a meglévő rendszer bővítéséhez és lefordításához szükséges szoftver tulajdonosa, hogy lehetővé tegye a klinikai adatok pontos átvitelét a résztvevő helyszínekről tárolás, visszakeresés és statisztikai elemzés céljából. Az ASTOR-nak van egy nyilvános weboldala, amelyet továbbfejlesztenek, hogy nyelvspecifikus (kínai, francia, német és spanyol) tanulmányi információkat nyújtson a több helyszínes vizsgálat céljaival, szervezeti felépítésével, valamint a vizsgálati protokollokkal és eljárásokkal kapcsolatban. Az ASTOR létrehozza és kezeli az összes vonatkozó elektronikus adatgyűjtési űrlapot és adatbázis-tároló rendszert. Az ASTOR munkatársainak feladatai közé tartozik az adatbázis-fejlesztés, -kezelés, minőség-ellenőrzés és az azonosítatlan alanyi adatok biztonságos továbbítása. Az ASTOR generikus telefonszkriptet készít, és a telefonbeszélgetés során szerzett adatokat az átírólapra rögzíti, és az adatbázis-kezelő rendszerbe beviszi. A szkripteket megfelelően lefordítják.