Multi-center gecontroleerde klinische onderzoeken naar het syndroom van Alport - een haalbaarheidsstudie

De specifieke doelstellingen van deze multi-site studie zijn tweeledig. Het eerste doel is om aan te tonen dat de populaties van het syndroom van Alport (AS) die voor ons beschikbaar zijn via onze registers en klinische netwerken, voldoende aantallen getroffen patiënten in de vroege stadia van de AS-nefropathie bevatten om specifieke rekruteringsdoelen te bereiken. De aldus geïdentificeerde klinische populaties zullen de basis vormen van een toekomstig RO1-voorstel voor de financiering van een klinische proef. Het tweede doel is het onderzoeken van urinaire uromoduline-excretie en de relatie ervan met urinaire albumine-excretie in vroege AS, om de bruikbaarheid van urinaire uromoduline als een marker van niertubulusbeschadiging bij AS te beoordelen.

Specifiek doel #1:

Vijf regionale wervingscentra in de Verenigde Staten, Canada, China, Frankrijk en Duitsland zullen bestaande AS-registers en databases ondervragen en de toename van nieuwe AS-gevallen gedurende een periode van 18 maanden volgen, om proefpersonen in vier ziektecategorieën te kwantificeren:

• Normale albumine-excretie (albumine/creatinine-ratio [ACR] < 30 mg/g), zonder behandeling
• Microalbuminurie (ACR > 30 mg/g, eiwit/creatinine ratio [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), zonder behandeling
• Openlijke proteïnurie (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), zonder behandeling
• Openlijke proteïnurie (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), ondanks behandeling met een ACE-remmer

Regionale Centra *

• Verenigde Staten: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), een samenwerking van de Universiteit van Minnesota en de Universiteit van Utah
• Canada: Universiteit van Toronto en het ziekenhuis voor zieke kinderen
• China: eerste ziekenhuis van de Universiteit van Peking
• Frankrijk: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), gelegen in de Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Parijs
• Duitsland: European Alport Registry, gevestigd aan de Universiteit van Göttingen

Specifiek doel #2

Verenigde Staten (alleen): We hebben een opslagplaats van 410 ingevroren urinemonsters van AS-reuen met normale albumine-uitscheiding, microalbuminurie (MA) of proteïnurie, waaronder 46 mannen met 2 of meer seriële monsters. We zullen opgeslagen urinemonsters gebruiken om de uromodulineconcentraties te meten. Om te bepalen of urine-uromoduline-excretie afneemt naarmate AS vordert, zullen we urine-uromoduline-creatinineverhoudingen (UCR) in deze groepen vergelijken. We zullen ook albumine:uromoduline-ratio's (AUR) in de urine meten en analyseren of een toename van de AUR voorafgaat aan de toename van de ACR. Er zullen 20 patiënten in elke groep zijn. De resultaten zullen worden vergeleken door middel van chi-kwadraatanalyse.

Betekenis

Hoewel het syndroom van Alport (AS) een belangrijke genetische oorzaak is van nierziekte in het eindstadium (ESRD) bij kinderen en jonge volwassenen, zijn er geen klinische onderzoeken uitgevoerd om therapieën te testen die gericht zijn op het vertragen of stoppen van de progressie van de AS-nefropathie.

AS is goed voor ongeveer 2% van de kinderen met chronische nierziekte, kinderen die dialyse ondergaan en pediatrische ontvangers van een niertransplantatie in de VS. AS komt voort uit mutaties in genen die coderen voor het α3α4α5 type IV collageennetwerk van glomerulaire, cochleaire en oculaire basale membranen. Ongeveer 80% van de AS-families heeft X-gebonden ziekte (XLAS) als gevolg van mutaties in het COL4A5-gen, dat codeert voor de type IV collageen α5-keten. XLAS-mannen evolueren onverbiddelijk naar ESRD, met ESRD-risico's van 50% op 25-jarige leeftijd, 90% op 40-jarige leeftijd en bijna 100% op 60-jarige leeftijd. Leeftijd bij ESRD is sterk gecorreleerd met genotype. ESRD-risico op 30-jarige leeftijd is 90% voor deleties en nonsense-mutaties, 70% voor splicing-mutaties en 50% voor missense-mutaties. XLAS-vrouwen vertonen een lager maar significant risico op ESRD: 12% op 45-jarige leeftijd, 30% op 60-jarige leeftijd en 40% op 80-jarige leeftijd.

Hoewel niertransplantatie voor AS uitstekende resultaten heeft, zouden therapieën die ESRD kunnen vertragen, het leven van getroffen patiënten en families verbeteren en waarschijnlijk de zorgkosten verlagen. Verschillende therapieën verbeteren de resultaten in diermodellen van AS, waaronder remming van angiotensineconverterend enzym (ACEi, AT1-receptorblokkering (ARB), remming van TGF-β1, matrixmetalloproteïnasen, vasopeptidase A (11) of HMG-CoA-reductase; chemokinereceptor 1 blokkade, BMP-7, stamcellen en bestraling. Bij ARAS-muizen onderdrukte de start van ACEi-therapie vóór het begin van proteïnurie proteïnurie en azotemie en verdubbelde de overlevingsduur; kleinere maar nog steeds significante verbeteringen in uitkomst traden op wanneer ACEi werd gestart na het begin van proteïnurie. ACEi-therapie begonnen vóór het begin van proteïnurie verlengde de overleving bij XLAS bij honden.

Ondanks het volledige gebrek aan gecontroleerde onderzoeken die aantonen dat ACEi/ARB het beloop van AS-nefropathie bij de mens veranderen, krijgen veel AS-patiënten een empirische behandeling met ACEi/ARB. In antwoord op een enquête die we in 2007 via de Pediatric Nephrology listserv hebben uitgevoerd, meldde 97% van de 107 kindernefrologen dat ze empirisch kinderen met as behandelen om de nierfunctie te behouden. 70% start de behandeling, bijna altijd met ACEi of ARB, zodra patiënten openlijke proteïnurie hebben ontwikkeld. Daarom behandelen de meeste pediatrische nefrologen kinderen met as met middelen waarvan niet is aangetoond dat ze het natuurlijke beloop van de ziekte bij mensen veranderen. De start van de behandeling wordt echter meestal uitgesteld totdat proteïnurie is ontstaan, voorbij het punt waarop maximaal voordeel werd waargenomen in diermodellen. De onderzoeksresultaten suggereren dat een placebogecontroleerd onderzoek naar een interventie zoals ACEi voor AS-kinderen met een normale albumine-uitscheiding of microalbuminurie niet in strijd zou zijn met de standaard pediatrische nefrologische praktijk.

Voorbijgaande vermindering van proteïnurie door ACEi-therapie werd aangetoond in een kleine, ongecontroleerde studie van AS-patiënten en in Franse en Chinese AS-populaties, zoals beschreven in Preliminary Studies. Een ander klein, ongecontroleerd onderzoek suggereerde dat ACEi in combinatie met aldosteronantagonisme een groter onderdrukkend effect had op proteïnurie bij AS-patiënten dan ACEi alleen. De European Alport Registry voert een doorlopende analyse uit van AS-mannetjes die met ACEi zijn behandeld in vergelijking met onbehandelde historische controles; voorlopige gegevens van deze studie suggereren een gunstig effect op de timing van ESRD.

De uitdaging van AS vandaag is om behandelingen te testen die veelbelovend zijn in dierstudies, en ze te vergelijken in termen van werkzaamheid, bijwerkingen en kosten. Omdat ACEi-therapie effectief is in dierstudies, relatief veilig en goedkoop is en al empirisch wordt gebruikt, zijn gecontroleerde onderzoeken nodig om de werkzaamheid van ACEi en de optimale timing van therapie te testen. Proeven met AS-therapieën stuiten op verschillende obstakels. AS is een relatief zeldzame ziekte, dus de inschrijving van voldoende aantallen proefpersonen voor geldige klinische onderzoeken zal agressieve inspanningen vergen om potentiële deelnemers te identificeren en te rekruteren, inclusief internationale samenwerking op meerdere locaties. Omdat de AS-nefropathie zich in de loop van tientallen jaren ontwikkelt tot ESRD, zullen proeven op basis van eindpunten zoals afnamesnelheid van GFR of leeftijd bij aanvang van ESRD moeilijk te financieren en vol te houden zijn. Ouders van kinderen met as lijken relatief weinig enthousiast te zijn over klinische proeven met seriële nierbiopsie. Er zijn studies nodig naar biomarkers van ziekteprogressie die kunnen dienen als eindpunten voor klinische proeven. Klinische onderzoeken bij AS moeten zo worden opgezet dat verstorende effecten van genotype op uitkomsten tot een minimum worden beperkt.

Beschrijving van de rol en verantwoordelijkheden van het centrale kantoor van de Universiteit van Minnesota

De medewerkers van het centrale kantoor van de University of Minnesota PI en het Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) zullen protocollen ontwerpen, implementeren en bewaken, waaronder monitoring van gegevensveiligheid, het delen van gegevens en activiteiten voor informatieverspreiding. Het centrale kantoor zal alle gegevens huisvesten en beheren die worden gegenereerd door de multi-site studie. ASTOR heeft een op Oracle gebaseerd gegevensbeheersysteem opgezet en is eigenaar van de software die nodig is om het bestaande systeem uit te breiden en te vertalen, zodat klinische gegevens van deelnemende locaties nauwkeurig kunnen worden overgedragen voor opslag, ophalen en statistische analyse. ASTOR heeft een bestaande openbare website die zal worden verbeterd om taalspecifieke (Chinees, Frans, Duits en Spaans) studie-informatie te bieden met betrekking tot de multi-site studiedoelstellingen, organisatiestructuur en onderzoeksprotocollen en -procedures. ASTOR zal alle relevante elektronische gegevensverzamelingsformulieren en databaseopslagsystemen creëren en beheren. De verantwoordelijkheden van het ASTOR-personeel omvatten de ontwikkeling van de database, het beheer, de kwaliteitscontrole en de veilige verzending van geanonimiseerde subjectgegevens. ASTOR maakt een generiek telefoonscript en de gegevens die tijdens het telefoongesprek worden verkregen, worden opgenomen op het transcriptieformulier en ingevoerd in het databasebeheersysteem. De scripts worden op de juiste manier vertaald.