Multicentrické kontrolované klinické studie u Alportova syndromu – studie proveditelnosti

Konkrétní cíle této studie na více místech jsou dvojí. Prvním cílem je prokázat, že populace Alportova syndromu (AS), které máme k dispozici prostřednictvím našich registrů a klinických sítí, zahrnují dostatečný počet postižených subjektů v časných stádiích AS nefropatie k dosažení specifických náborových cílů. Takto identifikované klinické populace budou tvořit základ budoucího návrhu RO1 na financování klinického hodnocení. Druhým cílem je prozkoumat vylučování uromodulinu močí a jeho vztah k vylučování albuminu močí u časné AS, posoudit užitečnost močového uromodulinu jako markeru renálního tubulárního poškození u AS

Konkrétní cíl č. 1:

Pět regionálních náborových středisek ve Spojených státech, Kanadě, Číně, Francii a Německu bude zkoumat stávající registry a databáze AS a monitorovat nárůst nových případů AS po dobu 18 měsíců, aby bylo možné kvantifikovat subjekty ve čtyřech kategoriích onemocnění:

• Normální vylučování albuminu (poměr albumin/kreatinin [ACR] < 30 mg/g), bez léčby
• Mikroalbuminurie (ACR > 30 mg/g, poměr protein/kreatinin [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), bez léčby
• Zjevná proteinurie (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), bez léčby
• Zjevná proteinurie (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), navzdory léčbě inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu

Regionální centra *

• Spojené státy americké: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), společné úsilí University of Minnesota a University of Utah
• Kanada: University of Toronto a The Hospital for Sick Children
• Čína: První nemocnice Pekingské univerzity
• Francie: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), nacházející se na Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Paříž
• Německo: Evropský registr Alport, umístěný na univerzitě v Göttingenu

Konkrétní cíl č. 2

Spojené státy americké (pouze): Máme úložiště 410 vzorků zmrazené moči od mužů AS s normální exkrecí albuminu, mikroalbuminurií (MA) nebo proteinurií, včetně 46 mužů se 2 nebo více sériovými vzorky. K měření koncentrací uromodulinu použijeme uskladněné vzorky moči. Abychom určili, zda se vylučování uromodulinu v moči s progresí AS snižuje, porovnáme poměry uromodulinu a kreatininu v moči (UCR) v těchto skupinách. Budeme také měřit poměr albumin:uromodulin v moči (AUR) a analyzovat, zda zvýšení AUR předchází zvýšení ACR. V každé skupině bude 20 pacientů. Výsledky budou porovnány analýzou chí kvadrát.

Význam

Přestože Alportův syndrom (AS) je hlavní genetickou příčinou konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) u dětí a mladých dospělých, nebyly provedeny žádné klinické studie k testování terapií zaměřených na oddálení nebo zastavení progrese AS nefropatie.

AS tvoří asi 2 % dětí s chronickým onemocněním ledvin, dětí na dialýze a dětských příjemců transplantátu ledviny v USA AS vzniká z mutací v genech kódujících kolagenovou síť α3α4α5 typu IV glomerulárních, kochleárních a bazálních membrán oka. Asi 80 % rodin AS má X-vázané onemocnění (XLAS) v důsledku mutací v genu COL4A5, který kóduje kolagenový α5 řetězec typu IV. Muži XLAS neúprosně postupují k ESRD, přičemž riziko ESRD je 50 % ve věku 25 let, 90 % ve věku 40 let a téměř 100 % ve věku 60 let. Věk v ESRD silně koreluje s genotypem. Riziko ESRD do 30 let je 90 % pro delece a nesmyslné mutace, 70 % pro sestřihové mutace a 50 % pro missense mutace. Ženy XLAS vykazují nižší, ale významné riziko ESRD: 12 % ve věku 45 let, 30 % ve věku 60 let a 40 % ve věku 80 let.

Zatímco transplantace ledvin pro AS má vynikající výsledky, terapie schopné oddálit ESRD by zlepšily životy postižených pacientů a rodin a pravděpodobně by snížily náklady na péči. Několik terapií zlepšuje výsledky na zvířecích modelech AS, včetně inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi, blokáda AT1-receptoru (ARB), inhibice TGF-β1, matrix metaloproteináz, vazopeptidázy A (11) nebo HMG-CoA reduktázy; chemokinový receptor 1 blokáda, BMP-7, kmenové buňky a ozařování. U myší ARAS zahájení terapie ACEi před nástupem proteinurie potlačilo proteinurii a azotemii a zdvojnásobilo délku přežití; menší, ale stále významná zlepšení ve výsledku se objevila, když byl ACEi zahájen po nástupu proteinurie. Léčba ACEi zahájená před nástupem proteinurie prodloužila přežití u psů XLAS.

Navzdory úplnému nedostatku kontrolovaných studií prokazujících, že ACEi/ARB mění průběh lidské AS nefropatie, dostává mnoho pacientů s AS empirickou léčbu ACEi/ARB. V reakci na průzkum, který jsme provedli prostřednictvím Pediatric Nephrology listserv v roce 2007, 97 % ze 107 dětských nefrologů uvedlo, že empiricky léčí děti s AS za účelem zachování renálních funkcí. 70 % zahájí léčbu, téměř vždy ACEi nebo ARB, jakmile se u pacientů rozvine zjevná proteinurie. Většina dětských nefrologů tedy léčí děti s AS látkami, u kterých nebylo prokázáno, že by změnily přirozenou historii onemocnění u lidí. Zahájení léčby je však typicky odloženo, dokud se nerozvine proteinurie, za bodem, kdy byl maximální přínos pozorován na zvířecích modelech. Výsledky průzkumu naznačují, že placebem kontrolovaná studie intervence, jako je ACEi u dětí s AS s normální exkrecí albuminu nebo mikroalbuminurií, by nebyla v rozporu se standardní praxí dětské nefrologie.

Přechodné snížení proteinurie terapií ACEi bylo prokázáno v jedné malé, nekontrolované studii pacientů s AS a ve francouzské a čínské populaci AS, jak je popsáno v Předběžných studiích. Další malá, nekontrolovaná studie naznačila, že ACEi v kombinaci s antagonismem aldosteronu má větší supresivní účinek na proteinurii u pacientů s AS než samotný ACEi. Evropský registr Alport provádí průběžnou analýzu AS mužů léčených ACEi ve srovnání s neléčenými historickými kontrolami; předběžné údaje z této studie naznačují příznivý vliv na načasování ESRD.

Výzvou AS dnes je testovat léčebné postupy, které jsou slibné ve studiích na zvířatech, a porovnávat je z hlediska účinnosti, nežádoucích účinků a nákladů. Vzhledem k tomu, že terapie ACEi byla účinná ve studiích na zvířatech, je relativně bezpečná a levná a je již empiricky využívána, jsou zapotřebí kontrolované studie k testování účinnosti ACEi a optimálního načasování terapie. Zkoušky AS terapií čelí několika překážkám. AS je relativně vzácné onemocnění, takže zařazení dostatečného počtu subjektů do platných klinických studií bude vyžadovat agresivní úsilí k identifikaci a náboru potenciálních účastníků, včetně mezinárodní spolupráce na více místech. Vzhledem k tomu, že AS nefropatie progreduje do ESRD v průběhu desetiletí, bude obtížné financovat a udržovat studie založené na koncových bodech, jako je rychlost poklesu GFR nebo věk při nástupu ESRD. Zdá se, že rodiče dětí s AS mají relativně malé nadšení pro klinické studie zahrnující sériovou biopsii ledvin. Jsou zapotřebí studie biomarkerů progrese onemocnění, které by mohly sloužit jako koncové body klinických studií. Klinické studie u AS by měly být navrženy tak, aby byly minimalizovány matoucí účinky genotypu na výsledky.

Popis role a odpovědnosti centrály University of Minnesota

Zaměstnanci PI University of Minnesota a centrálního úřadu Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) navrhnou, implementují a monitorují protokoly včetně monitorování bezpečnosti dat, sdílení dat a šíření informací. Centrální kancelář bude uchovávat a spravovat všechna data vygenerovaná multi-místní studií. Společnost ASTOR zavedla systém správy dat založený na Oracle a je vlastníkem softwaru potřebného k rozšíření a překladu stávajícího systému, aby umožnil přesný přenos klinických dat ze zúčastněných míst pro ukládání, vyhledávání a statistickou analýzu. ASTOR má existující veřejné webové stránky, které budou vylepšeny tak, aby poskytovaly jazykově specifické (čínština, francouzština, němčina a španělština) studijní informace týkající se cílů studie na více místech, organizační struktury a zkušebních protokolů a postupů. ASTOR vytvoří a bude spravovat všechny příslušné elektronické formuláře pro sběr dat a databázové úložné systémy. Mezi povinnosti zaměstnanců ASTOR patří vývoj databáze, správa, kontrola kvality a bezpečný přenos neidentifikovaných údajů o subjektu. ASTOR vytvoří obecný telefonní skript a údaje získané během telefonického rozhovoru zaznamená na formulář přepisu a zadá do systému správy databáze. Scénáře budou vhodně přeloženy.