Многоцентровые контролируемые клинические испытания при синдроме Альпорта - технико-экономическое обоснование

Конкретные цели этого многосайтового исследования двояки. Первая цель состоит в том, чтобы продемонстрировать, что популяции с синдромом Альпорта (АС), доступные нам через наши регистры и клинические сети, включают достаточное количество пострадавших субъектов на ранних стадиях нефропатии АС для достижения конкретных целей набора. Определенные таким образом клинические популяции лягут в основу будущего предложения RO1 по финансированию клинических испытаний. Вторая цель — изучить экскрецию уромодулина с мочой и ее взаимосвязь с экскрецией альбумина с мочой при раннем АС, чтобы оценить полезность уромодулина с мочой в качестве маркера повреждения почечных канальцев при АС.

Конкретная цель № 1:

Пять региональных рекрутинговых центров в США, Канаде, Китае, Франции и Германии изучат существующие реестры и базы данных по АС и отслеживают поступление новых случаев АС в течение 18-месячного периода для количественной оценки субъектов в четырех категориях заболеваний:

• Нормальная экскреция альбумина (соотношение альбумин/креатинин [ACR] < 30 мг/г) при отсутствии лечения
• Микроальбуминурия (ACR > 30 мг/г, отношение белок/креатинин [Prot/Cr] < 0,2 мг/мг), при отсутствии лечения
• Явная протеинурия (Prot/Cr > 0,2 мг/мг), при отсутствии лечения
• Явная протеинурия (Prot/Cr > 0,2 мг/мг), несмотря на лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента

Региональные центры *

• Соединенные Штаты: Реестр лечения и исходов синдрома Альпорта (ASTOR), совместная работа Университета Миннесоты и Университета Юты.
• Канада: Университет Торонто и Больница для больных детей
• Китай: Первая больница Пекинского университета
• Франция: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), расположенный в Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Париж.
• Германия: Европейский реестр альпортов, расположенный в Геттингенском университете.

Конкретная цель № 2

США (только): у нас есть хранилище 410 замороженных образцов мочи мужчин с АС с нормальной экскрецией альбумина, микроальбуминурией (МА) или протеинурией, включая 46 мужчин с 2 или более серийными образцами. Мы будем использовать сохраненные образцы мочи для измерения концентрации уромодулина. Чтобы определить, снижается ли экскреция уромодулина с мочой по мере прогрессирования АС, мы сравним соотношение уромодулина и креатинина в моче (UCR) в этих группах. Мы также измерим соотношение альбумин/уромодулин в моче (AUR) и проанализируем, предшествует ли увеличение AUR увеличению ACR. В каждой группе будет по 20 пациентов. Результаты будут сравниваться с помощью анализа хи-квадрат.

Значимость

Хотя синдром Альпорта (АС) является основной генетической причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) у детей и молодых людей, клинических испытаний для проверки терапии, направленной на отсрочку или остановку прогрессирования нефропатии при АС, не проводилось.

Около 2% детей с хроническим заболеванием почек, детей на диализе и педиатрических реципиентов почечного трансплантата в США выявляют АС. АС возникает в результате мутаций в генах, кодирующих сеть коллагена α3α4α5 типа IV гломерулярной, кохлеарной и глазной базальных мембран. Около 80% семей с АС имеют Х-сцепленное заболевание (XLAS) из-за мутаций в гене COL4A5, который кодирует α5-цепь коллагена IV типа. Мужчины с XLAS неумолимо прогрессируют до ТХПН, при этом риск ТПН составляет 50% к 25 годам, 90% к 40 годам и почти 100% к 60 годам. Возраст при ESRD сильно коррелирует с генотипом. Риск тХПН к 30 годам составляет 90% для делеций и нонсенс-мутаций, 70% для сплайсинговых мутаций и 50% для миссенс-мутаций. Женщины с XLAS демонстрируют более низкий, но значительный риск терминальной почечной недостаточности: 12% к 45 годам, 30% к 60 годам и 40% к 80 годам.

В то время как трансплантация почки при АС имеет отличные результаты, терапия, способная отсрочить ТХПН, улучшит жизнь пострадавших пациентов и их семей и, вероятно, снизит затраты на лечение. Некоторые методы лечения улучшают исходы на животных моделях АС, включая ингибирование ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ, блокаду АТ1-рецепторов (БРА), ингибирование ТФР-β1, матриксных металлопротеиназ, вазопептидазы А (11) или ГМГ-КоА-редуктазы; хемокинового рецептора 1). блокада, BMP-7, стволовые клетки и облучение. У мышей ARAS начало терапии иАПФ до появления протеинурии подавляло протеинурию и азотемию и удваивало продолжительность жизни; меньшее, но все же значительное улучшение исхода наблюдалось, когда иАПФ начинали после появления протеинурии. Терапия иАПФ, начатая до появления протеинурии, удлиняла выживаемость при XLAS у собак.

Несмотря на полное отсутствие контролируемых исследований, демонстрирующих, что иАПФ/БРА изменяют течение нефропатии при АС у человека, многие пациенты с АС получают эмпирическое лечение иАПФ/БРА. В ответ на опрос, который мы провели через рассылку педиатрической нефрологии в 2007 году, 97% из 107 детских нефрологов сообщили, что они эмпирически лечат детей с АС, чтобы сохранить функцию почек. 70% начинают лечение, почти всегда иАПФ или БРА, как только у пациентов развилась явная протеинурия. Таким образом, большинство детских нефрологов лечат детей с АС препаратами, которые, как было показано, не изменяют естественное течение заболевания у людей. Однако начало лечения обычно откладывают до тех пор, пока не разовьется протеинурия, после того момента, когда в моделях на животных наблюдалась максимальная польза. Результаты опроса позволяют предположить, что плацебо-контролируемое исследование таких вмешательств, как иАПФ у детей с АС с нормальной экскрецией альбумина или микроальбуминурией, не будет противоречить стандартной детской нефрологической практике.

Временное снижение протеинурии при терапии иАПФ было показано в одном небольшом неконтролируемом исследовании пациентов с АС, а также во французских и китайских популяциях с АС, как описано в предварительных исследованиях. Другое небольшое неконтролируемое исследование показало, что иАПФ в сочетании с антагонизмом к альдостерону оказывает большее подавляющее действие на протеинурию у пациентов с АС, чем только иАПФ. Европейский реестр Alport проводит постоянный анализ мужчин с АС, получавших иАПФ, по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения в прошлом; предварительные данные этого исследования свидетельствуют о положительном влиянии на сроки ТПН.

Задача АС сегодня состоит в том, чтобы протестировать многообещающие методы лечения в исследованиях на животных и сравнить их с точки зрения эффективности, побочных эффектов и стоимости. Поскольку терапия иАПФ была эффективной в исследованиях на животных, относительно безопасна и недорога и уже используется эмпирически, необходимы контролируемые испытания для проверки эффективности иАПФ и оптимального времени терапии. Испытания методов лечения АС сталкиваются с рядом препятствий. АС является относительно редким заболеванием, поэтому для регистрации достаточного количества субъектов для действительных клинических испытаний потребуются активные усилия по выявлению и набору потенциальных участников, включая международное сотрудничество в нескольких центрах. Поскольку АС-нефропатия прогрессирует до ТХПН в течение десятилетий, исследования, основанные на конечных точках, таких как скорость снижения СКФ или возраст начала ТХПН, будет трудно финансировать и поддерживать. Родители детей с АС относительно мало энтузиазма относятся к клиническим испытаниям, включающим серийную биопсию почки. Необходимы исследования биомаркеров прогрессирования заболевания, которые могли бы служить конечными точками клинических испытаний. Клинические испытания при АС должны быть спланированы таким образом, чтобы свести к минимуму смешанные эффекты генотипа на исходы.

Описание роли и обязанностей центрального офиса Миннесотского университета

Сотрудники центрального офиса PI Университета Миннесоты и Реестра лечения и результатов синдрома Альпорта (ASTOR) будут разрабатывать, внедрять и контролировать протоколы, включая мониторинг безопасности данных, обмен данными и деятельность по распространению информации. В центральном офисе будут храниться и управляться все данные, полученные в результате многоцентрового исследования. ASTOR создала систему управления данными на базе Oracle и владеет программным обеспечением, необходимым для расширения и перевода существующей системы, чтобы обеспечить точную передачу клинических данных из участвующих центров для хранения, поиска и статистического анализа. ASTOR имеет существующий общедоступный веб-сайт, который будет расширен для предоставления информации об исследовании на конкретном языке (китайский, французский, немецкий и испанский), связанной с целями многоцентрового исследования, организационной структурой, а также протоколами и процедурами испытаний. ASTOR создаст и будет управлять всеми соответствующими электронными формами сбора данных и системами хранения баз данных. В обязанности сотрудников ASTOR входит разработка базы данных, управление, контроль качества и безопасная передача деидентифицированных данных субъекта. ASTOR создаст типовой сценарий телефонного разговора, а данные, полученные во время телефонного разговора, будут записаны в форму стенограммы и введены в систему управления базой данных. Сценарии будут переведены соответствующим образом.