Multisenter kontrollerte kliniske studier i Alport Syndrome - En mulighetsstudie

De spesifikke målene med denne flerstedsstudien er todelt. Det første målet er å demonstrere at Alport syndrom (AS)-populasjonene som er tilgjengelige for oss gjennom våre registre og kliniske nettverk inkluderer tilstrekkelig antall berørte forsøkspersoner i de tidlige stadiene av AS-nefropatien til å nå spesifikke rekrutteringsmål. De kliniske populasjonene som er identifisert på denne måten vil danne grunnlaget for et fremtidig RO1-forslag for finansiering av en klinisk studie. Det andre målet er å undersøke urin-uromodulin-utskillelse og dets forhold til urin-albumin-utskillelse i tidlig AS, for å vurdere nytten av urin-uromodulin som en markør for renal tubulær skade i AS.

Spesifikt mål nr. 1:

Fem regionale rekrutteringssentre i USA, Canada, Kina, Frankrike og Tyskland vil undersøke eksisterende AS-registre og databaser, og overvåke opphopning av nye AS-tilfeller over en 18-måneders periode, for å kvantifisere forsøkspersoner i fire sykdomskategorier:

• Normal albuminutskillelse (albumin/kreatinin ratio [ACR] < 30 mg/g), uten behandling
• Mikroalbuminuri (ACR > 30 mg/g, protein/kreatinin-forhold [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), uten behandling
• Åpen proteinuri (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), uten behandling
• Åpen proteinuri (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), til tross for behandling med en angiotensinkonverterende enzymhemmer

Regionale sentre *

• USA: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), et samarbeid mellom University of Minnesota og University of Utah
• Canada: University of Toronto og sykehuset for syke barn
• Kina: Peking University First Hospital
• Frankrike: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), som ligger ved Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Paris
• Tyskland: European Alport Registry, lokalisert ved Universitetet i Göttingen

Spesifikt mål #2

USA (kun): Vi har et lager av 410 frosne urinprøver fra AS-hanner med normal albuminutskillelse, mikroalbuminuri (MA) eller proteinuri, inkludert 46 menn med 2 eller flere serieprøver. Vi vil bruke lagrede urinprøver for å måle uromodulinkonsentrasjoner. For å finne ut om urinutskillelsen av uromodulin avtar etter hvert som AS utvikler seg, vil vi sammenligne urin uromodulin kreatinin ratios (UCR) i disse gruppene. Vi vil også måle urin albumin:uromodulin ratios (AUR), og analysere om en økning i AUR går foran økningen i ACR. Det vil være 20 pasienter i hver gruppe. Resultatene vil bli sammenlignet med chi squared-analyse.

Betydning

Selv om Alports syndrom (AS) er en viktig genetisk årsak til nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) hos barn og unge voksne, er det ikke utført kliniske studier for å teste terapier som har som mål å forsinke eller stoppe progresjonen av AS-nefropatien.

AS står for omtrent 2 % av barn med kronisk nyresykdom, barn i dialyse og pediatriske nyretransplanterte i USA AS oppstår fra mutasjoner i gener som koder for α3α4α5 type IV kollagennettverket av glomerulære, cochleære og okulære basalmembraner. Omtrent 80 % av AS-familier har X-linked disease (XLAS) på grunn av mutasjoner i COL4A5-genet, som koder for type IV kollagen α5-kjeden. XLAS-hanner utvikler seg ubønnhørlig til ESRD, med ESRD-risiko på 50 % ved 25 år, 90 % ved 40 år og nesten 100 % ved 60 år. Alder ved ESRD er sterkt korrelert med genotype. ESRD-risiko ved 30 år er 90 % for slettinger og nonsens-mutasjoner, 70 % for spleisemutasjoner og 50 % for missense-mutasjoner. XLAS-kvinner viser en lavere, men betydelig risiko for ESRD: 12 % ved 45 år, 30 % ved 60 år og 40 % ved 80 år.

Mens nyretransplantasjon for AS har utmerkede resultater, vil terapier som er i stand til å forsinke ESRD forbedre livene til berørte pasienter og familier og sannsynligvis redusere pleiekostnadene. Flere terapier forbedrer resultatene i dyremodeller av AS, inkludert hemming av angiotensinkonverterende enzym (ACEi, AT1-reseptorblokkering (ARB), hemming av TGF-β1, matrisemetalloproteinaser, vasopeptidase A (11) eller HMG-CoA-reduktase; kjemokinreseptor 1 blokade, BMP-7, stamceller og bestråling. Hos ARAS-mus undertrykte initiering av ACEi-behandling før utbruddet av proteinuri proteinuri og azotemi og doblet overlevelseslengden; mindre, men fortsatt signifikante forbedringer i resultatet skjedde når ACEi ble startet etter utbruddet av proteinuri. ACEi-behandling startet før utbruddet av proteinuri forlenget overlevelsen hos XLAS hos hunder.

Til tross for fullstendig mangel på kontrollerte studier som viser at ACEi/ARB endrer forløpet av human AS-nefropati, får mange AS-pasienter empirisk behandling med ACEi/ARB. Som svar på en undersøkelse vi utførte via Pediatric Nephrology Listserv i 2007, rapporterte 97 % av 107 pediatriske nefrologer at de empirisk behandler barn med AS for å bevare nyrefunksjonen. 70 % starter behandling, nesten alltid med ACEi eller ARB, når pasientene har utviklet åpenlyst proteinuri. Således behandler de fleste pediatriske nefrologer barn med AS med midler som ikke har vist seg å endre den naturlige historien til sykdommen hos mennesker. Oppstart av behandling er imidlertid vanligvis forsinket til proteinuri har utviklet seg, forbi punktet der maksimal fordel ble observert i dyremodeller. Undersøkelsesresultatene tyder på at en placebokontrollert studie av en intervensjon som ACEi for AS-barn med normal albuminutskillelse eller mikroalbuminuri ikke ville være i konflikt med standard pediatrisk nefrologisk praksis.

Forbigående reduksjon i proteinuri ved ACEi-behandling ble vist i en liten, ukontrollert studie av AS-pasienter, og i franske og kinesiske AS-populasjoner som beskrevet i foreløpige studier. En annen liten, ukontrollert studie antydet at ACEi kombinert med aldosteronantagonisme hadde en større undertrykkende effekt på proteinuri hos AS-pasienter enn ACEi alene. European Alport Registry gjennomfører en pågående analyse av AS-hanner behandlet med ACEi sammenlignet med ubehandlede historiske kontroller; foreløpige data fra denne studien antyder en gunstig effekt på tidspunktet for ESRD.

Utfordringen til AS i dag er å teste ut behandlinger som viser lovende i dyrestudier, og å sammenligne dem når det gjelder effekt, uønskede effekter og kostnader. Fordi ACEi-terapi har vært effektivt i dyrestudier, er relativt trygt og billig, og allerede brukes empirisk, er det nødvendig med kontrollerte studier for å teste effekten av ACEi og optimal tidspunkt for behandlingen. Utprøving av AS-terapier møter flere hindringer. AS er en relativt sjelden sykdom, så registrering av tilstrekkelig antall forsøkspersoner for gyldige kliniske studier vil kreve aggressiv innsats for å identifisere og rekruttere potensielle deltakere, inkludert multi-site, internasjonalt samarbeid. Fordi AS-nefropatien utvikler seg til ESRD over flere tiår, vil forsøk basert på endepunkter som nedgang i GFR eller alder ved utbruddet av ESRD være vanskelig å finansiere og opprettholde. Foreldre til barn med AS ser ut til å ha relativt liten entusiasme for kliniske studier som involverer seriell nyrebiopsi. Det er behov for studier av biomarkører for sykdomsprogresjon som kan tjene som endepunkter for kliniske studier. Kliniske studier i AS bør utformes slik at forvirrende effekter av genotype på utfall minimeres.

Beskrivelse av University of Minnesotas sentrale kontorrolle og ansvar

University of Minnesota PI og Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) sentralkontorpersonale vil designe og implementere og overvåke protokoller inkludert datasikkerhetsovervåking, datadeling og informasjonsspredningsaktiviteter. Sentralkontoret vil huse og administrere alle data generert av multi-site studien. ASTOR har etablert et Oracle-basert databehandlingssystem og eier programvaren som trengs for å utvide og oversette det eksisterende systemet for å tillate nøyaktig overføring av kliniske data fra deltakende nettsteder for lagring, gjenfinning og statistisk analyse. ASTOR har et eksisterende offentlig nettsted som vil bli forbedret for å gi språkspesifikk (kinesisk, fransk, tysk og spansk) studieinformasjon relatert til målene for studien på flere steder, organisasjonsstrukturen og prøveprotokoller og prosedyrer. ASTOR vil opprette og administrere alle relevante elektroniske datainnsamlingsskjemaer og databaselagringssystemer. ASTOR-ansattes ansvar inkluderer databaseutvikling, administrasjon, kvalitetskontroll og sikker overføring av avidentifiserte emnedata. ASTOR vil lage et generisk telefonskript, og dataene som ble innhentet under telefonsamtalen vil bli registrert på transkripsjonsskjemaet og lagt inn i databasebehandlingssystemet. Manusene vil bli oversatt på riktig måte.