Multicenter kontrollerade kliniska prövningar i Alport Syndrome-En genomförbarhetsstudie

De specifika syftena med denna multi-site studie är tvåfaldiga. Det första syftet är att visa att Alports syndrom (AS)-populationer som är tillgängliga för oss genom våra register och kliniska nätverk inkluderar ett tillräckligt antal drabbade försökspersoner i de tidiga stadierna av AS-nefropatin för att nå specifika rekryteringsmål. De sålunda identifierade kliniska populationerna kommer att ligga till grund för ett framtida RO1-förslag för finansiering av en klinisk prövning. Det andra syftet är att undersöka urinutsöndring av uromodulin och dess förhållande till utsöndring av albumin i urin i tidig AS, för att bedöma användbarheten av urinuromodulin som en markör för njurtubulär skada i AS.

Specifikt mål #1:

Fem regionala rekryteringscenter i USA, Kanada, Kina, Frankrike och Tyskland kommer att förhöra befintliga AS-register och databaser och övervaka uppkomsten av nya AS-fall under en 18-månadersperiod för att kvantifiera försökspersoner i fyra sjukdomskategorier:

• Normal utsöndring av albumin (albumin/kreatinin ratio [ACR] < 30 mg/g), utan behandling
• Mikroalbuminuri (ACR > 30 mg/g, protein/kreatinin-förhållande [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), utan behandling
• Uppenbar proteinuri (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), utan behandling
• Uppenbar proteinuri (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), trots behandling med en angiotensinkonverterande enzymhämmare

Regionala centra *

• USA: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), ett samarbete mellan University of Minnesota och University of Utah
• Kanada: University of Toronto och The Hospital for Sick Children
• Kina: Peking University First Hospital
• Frankrike: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), beläget på Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Paris
• Tyskland: European Alport Registry, beläget vid universitetet i Göttingen

Specifikt mål #2

USA (endast): Vi har ett förråd med 410 frysta urinprov från AS-hanar med normal albuminutsöndring, mikroalbuminuri (MA) eller proteinuri, inklusive 46 män med 2 eller fler serieprover. Vi kommer att använda lagrade urinprover för att mäta uromodulinkoncentrationer. För att avgöra om urinutsöndringen av uromodulin minskar när AS fortskrider, kommer vi att jämföra urinens uromodulin kreatininkvoter (UCR) i dessa grupper. Vi kommer också att mäta urin albumin:uromodulin ratios (AUR), och analysera om en ökning av AUR föregår ökningen av ACR. Det kommer att finnas 20 patienter i varje grupp. Resultaten kommer att jämföras med chi-kvadratanalys.

Betydelse

Även om Alports syndrom (AS) är en viktig genetisk orsak till njursjukdom i slutstadiet (ESRD) hos barn och unga vuxna, har inga kliniska prövningar gjorts för att testa terapier som syftar till att fördröja eller stoppa utvecklingen av AS-nefropati.

AS står för cirka 2 % av barn med kronisk njursjukdom, barn i dialys och pediatriska njurtransplanterade i USA. AS uppstår från mutationer i gener som kodar för α3α4α5 typ IV kollagennätverket av glomerulära, cochlea- och okulära basalmembran. Cirka 80 % av AS-familjerna har X-länkad sjukdom (XLAS) på grund av mutationer i COL4A5-genen, som kodar för typ IV-kollagen α5-kedjan. XLAS-män utvecklas obönhörligen till ESRD, med ESRD-risker på 50 % vid 25 års ålder, 90 % vid 40 års ålder och nästan 100 % vid 60 års ålder. Ålder vid ESRD är starkt korrelerad med genotyp. ESRD-risken vid 30 års ålder är 90 % för deletioner och nonsensmutationer, 70 % för splitsningsmutationer och 50 % för missensemutationer. XLAS-kvinnor uppvisar en lägre men signifikant risk för ESRD: 12 % vid 45 års ålder, 30 % vid 60 års ålder och 40 % vid 80 års ålder.

Även om njurtransplantation för AS har utmärkta resultat, skulle terapier som kan fördröja ESRD förbättra livet för drabbade patienter och familjer och sannolikt minska kostnaderna för vård. Flera terapier förbättrar resultaten i djurmodeller av AS, inklusive hämning av angiotensinomvandlande enzym (ACEi, AT1-receptorblockering (ARB), hämning av TGF-β1, matrismetalloproteinaser, vasopeptidas A (11) eller HMG-CoA-reduktas; kemokinreceptor 1 blockad, BMP-7, stamceller och bestrålning. Hos ARAS-möss undertryckte initiering av ACEi-terapi före början av proteinuri proteinuri och azotemi och fördubblade överlevnadslängden; mindre men fortfarande signifikanta förbättringar av resultatet inträffade när ACEi startade efter debut av proteinuri. ACEi-behandling som påbörjades innan proteinuri började förlänga överlevnaden hos hund XLAS.

Trots den totala bristen på kontrollerade studier som visar att ACEi/ARB förändrar förloppet av human AS-nefropati, får många AS-patienter empirisk behandling med ACEi/ARB. Som svar på en undersökning som vi genomförde via Pediatric Nephrology listserv 2007 rapporterade 97 % av 107 pediatriska nefrologer att de empiriskt behandlar barn med AS för att bevara njurfunktionen. 70 % påbörjar behandling, nästan alltid med ACEi eller ARB, när patienterna har utvecklat öppen proteinuri. Således behandlar de flesta pediatriska nefrologer barn med AS med medel som inte har visat sig förändra sjukdomens naturliga historia hos människor. Initiering av behandling fördröjs dock vanligtvis tills proteinuri har utvecklats, förbi den punkt då maximal nytta observerades i djurmodeller. Undersökningsresultaten tyder på att en placebokontrollerad studie av en intervention som ACEi för AS-barn med normal albuminutsöndring eller mikroalbuminuri inte skulle stå i konflikt med standardpraxis för pediatrisk nefrologi.

Övergående minskning av proteinuri genom ACEi-behandling visades i en liten, okontrollerad studie av AS-patienter och i franska och kinesiska AS-populationer som beskrivs i preliminära studier. En annan liten, okontrollerad studie antydde att ACEi kombinerat med aldosteronantagonism hade en större undertryckande effekt på proteinuri hos AS-patienter än enbart ACEi. European Alport Registry genomför en pågående analys av AS-hanar som behandlats med ACEi jämfört med obehandlade historiska kontroller; preliminära data från denna studie tyder på en gynnsam effekt på tidpunkten för ESRD.

Utmaningen för AS idag är att testa behandlingar som visar lovande i djurstudier och att jämföra dem när det gäller effekt, negativa effekter och kostnader. Eftersom ACEi-terapi har varit effektiv i djurstudier, är relativt säker och billig och redan används empiriskt, behövs kontrollerade prövningar för att testa effektiviteten av ACEi och den optimala tidpunkten för behandlingen. Försök med AS-terapier möter flera hinder. AS är en relativt sällsynt sjukdom, så registrering av tillräckligt antal försökspersoner för giltiga kliniska prövningar kommer att kräva aggressiva ansträngningar för att identifiera och rekrytera potentiella deltagare, inklusive multi-site, internationellt samarbete. Eftersom AS-nefropatin utvecklas till ESRD under decennier, kommer det att vara svårt att finansiera och upprätthålla försök baserade på effektmått såsom minskning av GFR eller ålder vid uppkomsten av ESRD. Föräldrar till barn med AS verkar ha relativt liten entusiasm för kliniska prövningar som involverar seriell njurbiopsi. Studier av biomarkörer för sjukdomsprogression som skulle kunna fungera som endpoints för kliniska prövningar behövs. Kliniska prövningar i AS bör utformas så att förvirrande effekter av genotyp på utfall minimeras.

Beskrivning av University of Minnesotas centralkontors roll och ansvar

University of Minnesota PI och Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) personal kommer att utforma och implementera och övervaka protokoll inklusive datasäkerhetsövervakning, datadelning och informationsspridning. Centralkontoret kommer att hysa och hantera all data som genereras av multi-site studien. ASTOR har etablerat ett Oracle-baserat datahanteringssystem och äger den programvara som behövs för att utöka och översätta det befintliga systemet för att möjliggöra korrekt överföring av klinisk data från deltagande platser för lagring, hämtning och statistisk analys. ASTOR har en befintlig offentlig webbplats som kommer att förbättras för att tillhandahålla språkspecifik (kinesiska, franska, tyska och spanska) studieinformation relaterad till målen för studien på flera platser, organisationsstrukturen och testprotokoll och -procedurer. ASTOR kommer att skapa och hantera alla relevanta elektroniska datainsamlingsformulär och databaslagringssystem. ASTOR-personalens ansvar inkluderar utveckling av databas, förvaltning, kvalitetskontroll och säker överföring av avidentifierade ämnesdata. ASTOR kommer att skapa ett generiskt telefonskript och data som erhålls under telefonkonversationen kommer att registreras på utskriftsformuläret och föras in i databashanteringssystemet. Manusen kommer att översättas på lämpligt sätt.