Multicenter kontrollerede kliniske forsøg i Alport Syndrome - En gennemførlighedsundersøgelse

De specifikke mål med denne multi-site undersøgelse er todelt. Det første mål er at demonstrere, at Alport syndrom (AS) populationer, der er tilgængelige for os gennem vores registre og kliniske netværk, omfatter et tilstrækkeligt antal berørte forsøgspersoner i de tidlige stadier af AS nefropatien til at nå specifikke rekrutteringsmål. De således identificerede kliniske populationer vil danne grundlag for et fremtidigt RO1-forslag til finansiering af et klinisk forsøg. Det andet mål er at undersøge urin-uromodulin-udskillelse og dets forhold til urin-albumin-udskillelse i tidlig AS, for at vurdere nytten af ​​urin-uromodulin som markør for renal tubulær skade i AS

Specifikt mål #1:

Fem regionale rekrutteringscentre i USA, Canada, Kina, Frankrig og Tyskland vil afhøre eksisterende AS-registre og databaser og overvåge opkomsten af ​​nye AS-tilfælde over en 18-måneders periode for at kvantificere forsøgspersoner i fire sygdomskategorier:

• Normal albuminudskillelse (albumin/kreatinin ratio [ACR] < 30 mg/g), uden behandling
• Mikroalbuminuri (ACR > 30 mg/g, protein/kreatinin-forhold [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), uden behandling
• Åbenlys proteinuri (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), uden behandling
• Åbenlys proteinuri (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), trods behandling med en angiotensinkonverterende enzymhæmmer

Regionale centre *

• USA: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), et samarbejde mellem University of Minnesota og University of Utah
• Canada: University of Toronto og Hospitalet for syge børn
• Kina: Peking University First Hospital
• Frankrig: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), beliggende på Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Paris
• Tyskland: European Alport Registry, beliggende ved Universitetet i Göttingen

Specifikt mål #2

USA (kun): Vi har et lager af 410 frosne urinprøver fra AS-mænd med normal albuminudskillelse, mikroalbuminuri (MA) eller proteinuri, inklusive 46 mænd med 2 eller flere serielle prøver. Vi vil bruge lagrede urinprøver til at måle uromodulinkoncentrationer. For at bestemme om urin-uromodulin-udskillelsen falder, efterhånden som AS skrider frem, vil vi sammenligne urin-uromodulin-kreatinin-ratio (UCR) i disse grupper. Vi vil også måle urin albumin:uromodulin ratioer (AUR), og analysere om en stigning i AUR går forud for stigningen i ACR. Der vil være 20 patienter i hver gruppe. Resultater vil blive sammenlignet ved chi-kvadrat-analyse.

Betydning

Selvom Alports syndrom (AS) er en væsentlig genetisk årsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD) hos børn og unge voksne, er der ikke udført kliniske forsøg for at teste terapier, der har til formål at forsinke eller standse progressionen af ​​AS nefropatien.

AS tegner sig for omkring 2% af børn med kronisk nyresygdom, børn i dialyse og pædiatriske nyretransplanterede modtagere i U.S.A. AS opstår fra mutationer i gener, der koder for α3α4α5 type IV kollagen netværket af glomerulære, cochleære og okulære basalmembraner. Omkring 80 % af AS-familierne har X-linked sygdom (XLAS) på grund af mutationer i COL4A5-genet, som koder for type IV kollagen α5-kæden. XLAS-hanner udvikler sig ubønhørligt til ESRD, med ESRD-risici på 50 % i alderen 25, 90 % i alderen 40 og næsten 100 % ved 60 års alderen. Alder ved ESRD er stærkt korreleret med genotype. ESRD-risiko ved 30 år er 90 % for deletioner og nonsens-mutationer, 70 % for splejsningsmutationer og 50 % for missense-mutationer. XLAS-hunner udviser en lavere, men signifikant risiko for ESRD: 12 % ved 45 års alderen, 30 % ved 60 år og 40 % ved 80 år.

Mens nyretransplantation for AS har fremragende resultater, vil behandlinger, der er i stand til at forsinke ESRD, forbedre livet for berørte patienter og familier og sandsynligvis reducere omkostningerne til pleje. Adskillige behandlinger forbedrer resultaterne i dyremodeller af AS, herunder angiotensinkonverterende enzymhæmning (ACEi, AT1-receptorblokering (ARB), hæmning af TGF-β1, matrixmetalloproteinaser, vasopeptidase A (11) eller HMG-CoA-reduktase; kemokinreceptor 1 blokade, BMP-7, stamceller og bestråling. Hos ARAS-mus undertrykte initiering af ACEi-behandling før indtræden af ​​proteinuri proteinuri og azotæmi og fordoblede overlevelseslængden; mindre, men stadig signifikante forbedringer i resultatet forekom, når ACEi blev startet efter indtræden af ​​proteinuri. ACEi-behandling påbegyndt før starten af ​​proteinuri forlængede overlevelsen hos hunde XLAS.

På trods af den fuldstændige mangel på kontrollerede forsøg, der viser, at ACEi/ARB ændrer forløbet af human AS nefropati, modtager mange AS-patienter empirisk behandling med ACEi/ARB. Som svar på en undersøgelse, vi gennemførte via Pediatric Nephrology Listserv i 2007, rapporterede 97 % af 107 pædiatriske nefrologer, at de empirisk behandler børn med AS for at bevare nyrefunktionen. 70 % starter behandling, næsten altid med ACEi eller ARB, når patienterne har udviklet åbenlys proteinuri. De fleste pædiatriske nefrologer behandler således børn med AS med midler, der ikke har vist sig at ændre sygdommens naturlige historie hos mennesker. Påbegyndelse af behandling er dog typisk forsinket, indtil proteinuri har udviklet sig, forbi det punkt, hvor maksimal fordel blev observeret i dyremodeller. Undersøgelsesresultaterne tyder på, at et placebokontrolleret forsøg med en intervention såsom ACEi for AS-børn med normal albuminudskillelse eller mikroalbuminuri ikke ville være i konflikt med standard pædiatrisk nefrologisk praksis.

Forbigående reduktion af proteinuri ved ACEi-behandling blev vist i en lille, ukontrolleret undersøgelse af AS-patienter og i franske og kinesiske AS-populationer som beskrevet i foreløbige undersøgelser. En anden lille, ukontrolleret undersøgelse antydede, at ACEi kombineret med aldosteronantagonisme havde en større undertrykkende effekt på proteinuri hos AS-patienter end ACEi alene. European Alport Registry udfører en løbende analyse af AS-hanner behandlet med ACEi sammenlignet med ubehandlede historiske kontroller; foreløbige data fra denne undersøgelse tyder på en gavnlig effekt på timingen af ​​ESRD.

Udfordringen ved AS i dag er at teste behandlinger, der viser lovende i dyreforsøg, og at sammenligne dem med hensyn til effektivitet, negative virkninger og omkostninger. Fordi ACEi-terapi har været effektiv i dyreforsøg, er relativt sikker og billig og allerede anvendes empirisk, er der behov for kontrollerede forsøg for at teste effektiviteten af ​​ACEi og den optimale timing af behandlingen. Forsøg med AS-terapier står over for flere forhindringer. AS er en relativt sjælden sygdom, så tilmelding af et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner til gyldige kliniske forsøg vil kræve en aggressiv indsats for at identificere og rekruttere potentielle deltagere, herunder multi-site, internationalt samarbejde. Fordi AS-nefropatien udvikler sig til ESRD over årtier, vil forsøg baseret på endepunkter såsom fald i GFR eller alder ved indtræden af ​​ESRD være vanskelige at finansiere og opretholde. Forældre til børn med AS synes at have relativt lille entusiasme for kliniske forsøg, der involverer seriel nyrebiopsi. Der er behov for undersøgelser af biomarkører for sygdomsprogression, der kunne tjene som endepunkter for kliniske forsøg. Kliniske forsøg i AS bør udformes således, at forvirrende effekter af genotype på resultater minimeres.

Beskrivelse af University of Minnesotas centrale kontorrolle og ansvar

University of Minnesota PI og Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) centralkontorpersonale vil designe og implementere og overvåge protokoller, herunder datasikkerhedsovervågning, datadeling og informationsformidlingsaktiviteter. Hovedkontoret vil huse og administrere alle data genereret af multi-site undersøgelsen. ASTOR har etableret et Oracle-baseret datastyringssystem og ejer den software, der er nødvendig for at udvide og oversætte det eksisterende system for at muliggøre nøjagtig overførsel af kliniske data fra deltagende websteder til lagring, hentning og statistisk analyse. ASTOR har en eksisterende offentlig hjemmeside, der vil blive forbedret til at give sprogspecifik (kinesisk, fransk, tysk og spansk) undersøgelsesinformation relateret til multi-site undersøgelsens mål, organisationsstruktur og forsøgsprotokoller og -procedurer. ASTOR vil oprette og administrere alle relevante elektroniske dataindsamlingsformularer og databaselagringssystemer. ASTOR-medarbejdernes ansvar omfatter databaseudvikling, styring, kvalitetskontrol og sikker overførsel af afidentificerede emnedata. ASTOR vil oprette et generisk telefonscript, og de data, der opnås under telefonsamtalen, vil blive registreret på transskriptionsformularen og indtastet i databasestyringssystemet. Manuskripterne vil blive oversat korrekt.